Chemoradiace a endoteliální progenitorové buňky u kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově jednou z běžných malignit, která představuje významné procento úmrtí na rakovinu. Incidence v rozvojových i vyspělých zemích se v posledních několika desetiletích zvyšuje (1). Radiační terapie, buď jako pooperační adjuvantní léčba resekabilního onemocnění nebo definitivní léčba spolu s chemoterapií neresekabilního onemocnění, má důležitou roli v léčbě tohoto karcinomu (1-4).

Souběžná chemoradiace (CCRT) je dnes standardní léčbou karcinomu děložního hrdla (objemné a lokálně pokročilé léze) (5) a neresekabilních malignit původem z gastrointestinálního systému (jícen, žaludek, slinivka a anorektum) (6–9). Ke zlepšení kvality života se CCRT také běžně používá při léčbě rakoviny dolního rekta a análního kanálu k zachování funkce análního svěrače (9). Nejčastěji používanými chemoterapeutiky kombinovanými s radiací jako radiosenzibilizátory jsou cis-platina, 5-fluorouracil (5-FU) a mitomycin C (6-9). Tyto léky jsou myelosupresivní a mají sklon způsobovat život ohrožující neutropenii, anémii nebo trombocytopenii, které jsou závažnější než léky se samotnou radioterapií [5-9]. Aby se předešlo zbytečnému přeléčení u CRC, má zásadní význam optimalizace CCRT. Zde je vývoj náhradního markeru pro monitorování účinnosti léčby klíčový pro optimalizaci CCRT.

Angiogeneze je silně regulovaný proces, který se účastní komplexních interakcí mezi inhibičními a stimulačními angiogenními faktory. Je nezbytný pro růst, progresi a metastázy nádoru a koreluje se špatnou prognózou u pacientů s rakovinou včetně CRC. Nedávno bylo vyvinuto mnoho nových sloučenin, které silně inhibují tvorbu neoplastických krevních cév. Roste zájem o vývoj činidel potlačujících angiogenezi pro léčbu kolorektálního karcinomu a roste počet antiangiogenetických léčiv, která jsou v současné době hodnocena v klinických studiích pro CRC. Mezi slibné výsledky patří zvýšení celkového přežití a snížení rizika úmrtí (Bevacizumab), zvrat buněčné rezistence (Cetuximab) a aktivita jako terapie druhé linie u pacientů, kteří vyčerpali jiné dostupné možnosti léčby (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Ačkoli terapeutická role cílové terapie angiogeneze byla schválena v léčbě rakoviny včetně CRC, zbývá určit způsob optimalizace dávky inhibitorů angiogeneze, protože chybí spolehlivé náhradní markery angiogeneze nádoru. Shaked a kol. uvedli, že hladiny cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk (EPC), které přispívají k tvorbě nádorových cév, odrážejí protinádorovou účinnost antiangiogenetických režimů (12). Rostoucí důkazy naznačují, že hladiny cirkulujícího EPC odrážejí odpověď na chemoterapii jak ve zvířecím modelu, tak v klinické studii (13,14). Cirkulující EPC lze tedy použít jako marker pro optimalizaci a monitorování antiangiogenní terapie včetně inhibitorů angiogeneze a chemoterapie.

Zda může cirkulující EPC sloužit jako marker účinnosti CCRT či nikoli, zůstává nejasné. Vzhledem k tomu, že CCRT je nyní standardní léčbou lokálně pokročilého a vysoce rizikového CRC, je opět velmi důležitý vývoj náhradního markeru pro monitorování odpovědi CCRT a optimalizaci intenzity léčby.

V tomto grantu máme v úmyslu monitorovat hladiny cirkulující EPC u lokálně pokročilých a vysoce rizikových pacientů s CRC před, během a po CCRT. Pro další charakterizaci změn ve funkci a biologii EPC způsobených CCRT bude také použit syngenní zvířecí model k hodnocení klonogenity a specifické genové exprese EPC u myší s nádorem, které dostávaly CCRT.

Reference

1. Midgley R, Kerr D. Kolorektální rakovina. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H a kol. Pooperační adjuvantní chemoterapie nebo radiační terapie pro karcinom rekta: výsledky z protokolu NSABP R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS a kol. Zlepšení adjuvantní terapie rakoviny rekta kombinací fluorouracilu s prodlouženou infuzí s radiační terapií po kurativní operaci. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Hypofrakcionovaná radioterapie se současnou radiosenzibilizací 5-fluorouracilem pro recidivující nebo lokálně pokročilý kolorektální karcinom. Studie fáze II. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB a kol. Souběžná radioterapie a chemoterapie na bázi cisplatiny u lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradioterapie lokálně pokročilého karcinomu jícnu: dlouhodobé sledování prospektivní randomizované studie (RTOG 85-01). Radiační onkologická skupina. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL a kol. Výsledky ozařování nebo chemoozáření pro primárně neresekabilní, lokálně recidivující nebo značně nekompletní resekci adenokarcinomu žaludku. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA a kol. Spinocelulární karcinom análního kanálu. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, a kol. Souběžná intraarteriální cisplatina, intravenózní 5-fluorouracil a dělená radiační terapie u lokálně pokročilého neresekovatelného adenokarcinomu pankreatu: studie fáze II od Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Systémová terapie metastatického kolorektálního karcinomu: současné možnosti, aktuální důkazy. Journal of Clinical Oncology. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Kolorektální karcinom a antiangiogenní terapie: co lze očekávat v klinické praxi?. Kritické recenze v onkologii-hematologii. 55(1):67-81, 2005 červenec.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Konečně náhradní marker pro monitorování angiogeneze. Cancer Cell. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. Maximální tolerovatelná dávka a nízkodávková metronomická chemoterapie mají opačné účinky na mobilizaci a životaschopnost cirkulujících endoteliálních progenitorových buněk. Výzkum rakoviny. 63(15):4342-6,2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussain MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Cirkulující endoteliální progenitorové buňky u mnohočetného myelomu: implikace a význam. Krev. 105(8):3286-94,2005