Chemioradioterapia e cellule progenitrici endoteliali nel cancro colorettale

Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle neoplasie più comuni in tutto il mondo, rappresentando una percentuale significativa della mortalità per cancro. L'incidenza sia nei paesi in via di sviluppo che in quelli sviluppati è aumentata negli ultimi decenni (1). La radioterapia, sia come trattamento adiuvante post-operatorio per la malattia resecabile sia come trattamento definitivo insieme alla chemioterapia per la malattia non resecabile, ha un ruolo importante nella gestione di questo tumore (1-4).

La chemioradioterapia concomitante (CCRT) è ora un trattamento standard per il cancro cervicale (lesioni voluminose e localmente avanzate) (5) e per i tumori maligni non resecabili di origine del sistema gastrointestinale (esofago, stomaco, pancreas e anoretto) (6-9). Per migliorare la qualità della vita, il CCRT è anche comunemente applicato nel trattamento del cancro del canale anale e del retto inferiore per preservare la funzione dello sfintere anale (9). I farmaci chemioterapici più comunemente usati in combinazione con le radiazioni come radiosensibilizzanti sono il cis-platino, il 5-fluorouracile (5-FU) e la mitomicina C (6-9). Questi farmaci sono mielosoppressivi e tendono a causare neutropenia, anemia o trombocitopenia pericolose per la vita, che sono più gravi di quelle con la sola radioterapia (5-9). Per evitare inutili trattamenti eccessivi nel CRC, l'ottimizzazione del CCRT è di fondamentale importanza. Qui, lo sviluppo di un marcatore surrogato per il monitoraggio dell'efficacia del trattamento è fondamentale per ottimizzare il CCRT.

L'angiogenesi è un processo fortemente regolato, che è coinvolto da complesse interazioni tra fattori angiogenici inibitori e stimolatori. È essenziale per la crescita, la progressione e le metastasi del tumore ed è correlato a una prognosi sfavorevole nei pazienti oncologici, incluso il CRC. Recentemente sono stati sviluppati molti nuovi composti che inibiscono potentemente la formazione di vasi sanguigni neoplastici. Vi è un crescente interesse nello sviluppo di agenti soppressori dell'angiogenesi per il trattamento del cancro del colon-retto e un numero crescente di farmaci anti-angiogenesi attualmente in fase di valutazione negli studi clinici per il CRC. Sono stati riportati risultati promettenti tra cui un aumento della sopravvivenza globale e una riduzione del rischio di morte (Bevacizumab), l'inversione della resistenza cellulare (Cetuximab) e l'attività come terapia di seconda linea in pazienti che hanno esaurito le altre opzioni terapeutiche disponibili (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Sebbene il ruolo terapeutico della terapia target dell'angiogenesi sia stato approvato nel trattamento del cancro, incluso il CRC, resta da determinare il modo per ottimizzare la dose di inibitori dell'angiogenesi a causa della mancanza di marcatori surrogati affidabili dell'angiogenesi tumorale. Agitato et al. hanno riferito che i livelli di cellule progenitrici endoteliali circolanti (EPC), che contribuiscono alla formazione del vaso tumorale, riflettono l'efficacia antitumorale dei regimi anti-angiogenesi (12). Prove crescenti suggeriscono che i livelli di EPC circolanti riflettono la risposta alla chemioterapia sia nel modello animale che nella sperimentazione clinica (13,14). Pertanto, l'EPC circolante può essere utilizzato come marcatore per l'ottimizzazione e il monitoraggio della terapia anti-angiogenesi inclusi gli inibitori dell'angiogenesi e la chemioterapia.

Se l'EPC circolante possa essere utilizzato come indicatore dell'efficacia del CCRT o meno rimane indeterminato. Poiché il CCRT è ora un trattamento standard del CRC localmente avanzato e ad alto rischio, lo sviluppo di un marcatore surrogato per monitorare la risposta del CCRT e ottimizzare l'intensità del trattamento, ancora una volta, è molto importante.

In questa borsa di studio intendiamo monitorare i livelli di EPC circolanti in pazienti CRC localmente avanzati e ad alto rischio prima, durante e dopo il CCRT. Per caratterizzare ulteriormente i cambiamenti nella funzione e nella biologia dell'EPC causati dal CCRT, verrà utilizzato anche un modello animale singenico per valutare la clonogenicità e l'espressione genica specifica dell'EPC nei topi portatori di tumore che ricevono CCRT.

Riferimenti

1. Midgley R, Kerr D. Cancro colorettale. Lancetta 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Chemioterapia adiuvante postoperatoria o radioterapia per il cancro del retto: risultati del protocollo NSABP R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Miglioramento della terapia adiuvante per il cancro del retto combinando fluorouracile a infusione prolungata con radioterapia dopo chirurgia curativa. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Radioterapia ipofrazionata con concomitante radiosensibilizzazione al 5-fluorouracile per carcinoma colorettale ricorrente o localmente avanzato. Uno studio di fase II. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Radioterapia e chemioterapia concomitanti a base di cisplatino per il carcinoma cervicale localmente avanzato. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemioradioterapia del carcinoma esofageo localmente avanzato: follow-up a lungo termine di uno studio prospettico randomizzato (RTOG 85-01). Gruppo di radioterapia oncologica. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Risultati di irradiazione o chemioirradiazione per resezione primaria non resecabile, localmente ricorrente o gravemente incompleta di adenocarcinoma gastrico. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Carcinoma a cellule squamose del canale anale. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Cisplatino intraarterioso concomitante, 5-fluorouracile per via endovenosa e radioterapia a ciclo diviso per adenocarcinoma pancreatico non resecabile localmente avanzato: uno studio di fase II del Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Terapia sistemica per il carcinoma colorettale metastatico: opzioni attuali, prove attuali. Giornale di oncologia clinica. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Cancro colorettale e terapia antiangiogenica: cosa ci si può aspettare nella pratica clinica?. Recensioni critiche in oncologia-ematologia. 55(1):67-81, 2005 lug.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Un marker surrogato per monitorare finalmente l'angiogenesi. Cellula cancerosa. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paolo S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Scosso Y. Kerbel RS. La dose massima tollerabile e la chemioterapia metronomica a basso dosaggio hanno effetti opposti sulla mobilizzazione e sulla vitalità delle cellule progenitrici endoteliali circolanti. Ricerca sul cancro. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussein MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman H.O. Ozcelik T. Batuman OA. Cellule progenitrici endoteliali circolanti nel mieloma multiplo: implicazioni e significato. Sangue. 105(8):3286-94, 2005