H2-haplotyp och CYP3As-polymorfismer och trombocythämmande respons på klopidogrel

Klopidogrel har sin trombocythämmande effekt till följd av irreversibel hämning av den purinerga trombocytreceptorn, P2Y12. Det uppskattas att cirka 4 %-30 % av patienterna som behandlas med konventionella doser av klopidogrel inte uppvisar adekvat blodplättssvar. Dessutom kan patienter med lågt svar på klopidogrel löpa högre risk för aterotrombotiska händelser. Klopidogrel, som är en prodrug, kräver oxidation av det hepatiska cytokrom P450 (CYP450)3A för att generera en aktiv metabolit. Nivån av CYP3A4-aktivitet har visat sig korrelera med den hämmande effekten av klopidogrel på trombocytaggregation hos friska frivilliga. Men CYP3As uttryck och aktivitet varierar mellan individer. Det uppskattas att det mesta av denna variation orsakas av individuell genetisk sammansättning. Polymorfismer av P2Y12-receptorn kan också spela en roll i variationen i klopidogrelsvaret. P2Y12-H2-haplotypen var associerad med högre maximal trombocytaggregation som svar på adenosindifosfat (ADP) jämfört med P2Y12-H1-haplotypen troligen beroende på en ökning av antalet receptorer på trombocytytan. Det har också föreslagits att bärare av H2-haplotypen kan löpa högre risk att utveckla perifer artärsjukdom.

Jämförelser: Förekomst av CYP3A5-polymorfism och av H2-haplotypen jämfört med frånvaro av dessa polymorfismer på trombocythämmande respons på klopidogrel över ett brett spektrum av doseringsregimer för klopidogrel hos patienter med misstänkt eller påvisad kranskärlssjukdom (CAD) som är schemalagd att genomgå en elektiv koronär intervention percut. (PCI).

Trombocytaggregation mättes med optisk aggregometri med (ADP) 20 μmol/L som agonist hos patienter före initiering av klopidogrel och vid tidpunkten för diagnostisk koronar angiografi. Genotypning utfördes med standardmetoden för polymeraskedjereaktion (PCR) för att identifiera uttryckare av CYP3A5 och P2Y12 H2 haplotypbärare.