Polimorfizmy haplotypu H2 i CYP3As oraz odpowiedź przeciwpłytkowa na klopidogrel

Klopidogrel swoje działanie przeciwpłytkowe zawdzięcza nieodwracalnemu hamowaniu purynergicznego receptora płytkowego P2Y12. Szacuje się, że około 4-30% pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami klopidogrelu nie wykazuje odpowiedniej odpowiedzi płytkowej. Ponadto pacjenci z niską odpowiedzią na klopidogrel mogą być bardziej narażeni na zdarzenia zakrzepowe w miażdżycy. Klopidogrel, jako prolek, wymaga utlenienia przez wątrobowy cytochrom P450 (CYP450)3A w celu wytworzenia aktywnego metabolitu. Wykazano, że poziom aktywności CYP3A4 koreluje z hamującym działaniem klopidogrelu na agregację płytek krwi u zdrowych ochotników. Jednak ekspresja i aktywność CYP3A są różne u poszczególnych osób. Szacuje się, że większość tej zmienności jest spowodowana indywidualnym składem genetycznym. Polimorfizmy receptora P2Y12 mogą również odgrywać rolę w zmienności odpowiedzi na klopidogrel. Haplotyp P2Y12-H2 był związany z wyższą maksymalną agregacją płytek w odpowiedzi na difosforan adenozyny (ADP) w porównaniu z haplotypem P2Y12-H1, prawdopodobnie ze względu na wzrost liczby receptorów na powierzchni płytek. Sugerowano również, że nosiciele haplotypu H2 mogą być bardziej narażeni na rozwój choroby tętnic obwodowych.

Porównania: Obecność polimorfizmu CYP3A5 i haplotypu H2 w porównaniu z brakiem tych polimorfizmów w odniesieniu do odpowiedzi przeciwpłytkowej na klopidogrel w szerokim zakresie schematów dawkowania klopidogrelu u pacjentów z podejrzeniem lub stwierdzoną chorobą wieńcową (CAD) zakwalifikowanych do planowej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

Agregację płytek krwi mierzono za pomocą agregometrii optycznej z (ADP) 20 μmol/L jako agonistą u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia klopidogrelem oraz w czasie diagnostycznej angiografii wieńcowej. Genotypowanie przeprowadzono standardową metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w celu zidentyfikowania osób wyrażających nośniki haplotypu CYP3A5 i P2Y12 H2.