H2-haplotype en CYP3As-polymorfismen en de plaatjesaggregatieremmende respons op clopidogrel

Clopidogrel dankt zijn plaatjesaggregatieremmende werking aan een onomkeerbare remming van de purinerge plaatjesreceptor, P2Y12. Geschat wordt dat ongeveer 4%-30% van de patiënten die behandeld worden met conventionele doses clopidogrel geen adequate bloedplaatjesrespons vertonen. Bovendien kunnen patiënten met een lage respons op clopidogrel een hoger risico lopen op atherotrombotische complicaties. Clopidogrel, dat een prodrug is, vereist oxidatie door het hepatische cytochroom P450 (CYP450)3A om een ​​actieve metaboliet te genereren. Er is aangetoond dat het niveau van CYP3A4-activiteit correleert met het remmende effect van clopidogrel op de bloedplaatjesaggregatie bij gezonde vrijwilligers. De expressie en activiteit van CYP3A variëren echter van persoon tot persoon. Geschat wordt dat de meeste van deze variabiliteit wordt veroorzaakt door individuele genetische opmaak. Polymorfismen van de P2Y12-receptor kunnen ook een rol spelen bij de variabiliteit in de respons op clopidogrel. Het P2Y12-H2-haplotype was geassocieerd met een hogere maximale bloedplaatjesaggregatie als reactie op adenosinedifosfaat (ADP) in vergelijking met het P2Y12-H1-haplotype, waarschijnlijk als gevolg van een toename van het aantal receptoren op het bloedplaatjesoppervlak. Er is ook gesuggereerd dat dragers van het H2-haplotype mogelijk een hoger risico lopen op het ontwikkelen van perifere arteriële ziekte.

Vergelijkingen: Aanwezigheid van CYP3A5-polymorfisme en van het H2-haplotype in vergelijking met afwezigheid van deze polymorfismen op de plaatjesaggregatieremmende respons op clopidogrel in een breed scala van clopidogrel-doseringsregimes bij patiënten met vermoedelijke of aangetoonde coronaire hartziekte (CAD) die een electieve percutane coronaire interventie zullen ondergaan (PCI).

Bloedplaatjesaggregatie werd gemeten door middel van optische aggregometrie met (ADP) 20 μmol/L als de agonist bij patiënten voordat met clopidogrel werd gestart en op het moment van diagnostische coronaire angiografie. Genotypering werd uitgevoerd met behulp van de standaard polymerasekettingreactie (PCR)-methode om expressiegevers van CYP3A5- en P2Y12 H2-haplotype-dragers te identificeren.