Haplótipo H2 e Polimorfismos CYP3As e a Resposta Antiplaquetária ao Clopidogrel

O clopidogrel deve seu efeito antiplaquetário à inibição irreversível do receptor purinérgico de plaquetas, P2Y12. Estima-se que aproximadamente 4%-30% dos pacientes tratados com doses convencionais de clopidogrel não apresentem resposta plaquetária adequada. Além disso, pacientes com baixa resposta ao clopidogrel podem apresentar maior risco de eventos aterotrombóticos. O clopidogrel, sendo um pró-fármaco, requer oxidação pelo citocromo hepático P450 (CYP450)3A para gerar um metabólito ativo. O nível de atividade do CYP3A4 demonstrou estar correlacionado com o efeito inibitório do clopidogrel na agregação plaquetária em voluntários saudáveis. No entanto, a expressão e a atividade do CYP3As variam entre os indivíduos. Estima-se que a maior parte dessa variabilidade seja causada pela constituição genética individual. Os polimorfismos do receptor P2Y12 também podem desempenhar um papel na variabilidade da resposta ao clopidogrel. O haplótipo P2Y12-H2 foi associado com maior agregação plaquetária máxima em resposta ao difosfato de adenosina (ADP) em comparação com o haplótipo P2Y12-H1 provavelmente devido a um aumento no número de receptores na superfície plaquetária. Também foi sugerido que os portadores do haplótipo H2 podem estar em maior risco de desenvolver doença arterial periférica.

Comparações: Presença do polimorfismo CYP3A5 e do haplótipo H2 em comparação com a ausência desses polimorfismos na resposta antiplaquetária ao clopidogrel em uma ampla gama de esquemas posológicos de clopidogrel em pacientes com suspeita ou demonstração de doença arterial coronariana (DAC) agendados para intervenção coronária percutânea eletiva (PIC).

A agregação plaquetária foi medida por agregometria óptica com (ADP) 20 μmol/L como agonista em pacientes antes do início do clopidogrel e no momento da angiografia coronária diagnóstica. A genotipagem foi realizada pelo método padrão de reação em cadeia da polimerase (PCR) para identificar os portadores dos haplótipos CYP3A5 e P2Y12 H2.