H2-Haplotyp- und CYP3As-Polymorphismen und die Thrombozytenaggregationshemmende Reaktion auf Clopidogrel

Clopidogrel verdankt seine blutplättchenhemmende Wirkung der irreversiblen Hemmung des purinergen Blutplättchenrezeptors P2Y12. Es wird geschätzt, dass etwa 4–30 % der Patienten, die mit konventionellen Clopidogrel-Dosen behandelt werden, keine ausreichende Thrombozytenreaktion zeigen. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit geringem Ansprechen auf Clopidogrel möglicherweise ein höheres Risiko für atherothrombotische Ereignisse. Als Prodrug erfordert Clopidogrel eine Oxidation durch das hepatische Cytochrom P450 (CYP450)3A, um einen aktiven Metaboliten zu erzeugen. Es wurde gezeigt, dass das Ausmaß der CYP3A4-Aktivität mit der hemmenden Wirkung von Clopidogrel auf die Blutplättchenaggregation bei gesunden Probanden korreliert. Allerdings variieren die Expression und Aktivität von CYP3As von Person zu Person. Es wird geschätzt, dass der größte Teil dieser Variabilität durch die individuelle genetische Ausstattung verursacht wird. Auch Polymorphismen des P2Y12-Rezeptors können bei der Variabilität der Clopidogrel-Reaktion eine Rolle spielen. Der P2Y12-H2-Haplotyp war im Vergleich zum P2Y12-H1-Haplotyp mit einer höheren maximalen Thrombozytenaggregation als Reaktion auf Adenosindiphosphat (ADP) verbunden, was wahrscheinlich auf eine Zunahme der Anzahl von Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche zurückzuführen ist. Es wurde auch vermutet, dass Träger des H2-Haplotyps ein höheres Risiko für die Entwicklung einer peripheren Arterienerkrankung haben könnten.

Vergleiche: Vorhandensein des CYP3A5-Polymorphismus und des H2-Haplotyps im Vergleich zum Fehlen dieser Polymorphismen bei der thrombozytenaggregationshemmenden Reaktion auf Clopidogrel über ein breites Spektrum von Clopidogrel-Dosierungsschemata bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener koronarer Herzkrankheit (KHK), bei denen eine elektive perkutane Koronarintervention geplant ist (PCI).

Die Thrombozytenaggregation wurde durch optische Aggregometrie mit (ADP) 20 μmol/l als Agonist bei Patienten vor Beginn der Clopidogrel-Therapie und zum Zeitpunkt der diagnostischen Koronarangiographie gemessen. Die Genotypisierung wurde mittels der Standardmethode der Polymerasekettenreaktion (PCR) durchgeführt, um Expressoren von CYP3A5- und P2Y12-H2-Haplotyp-Trägern zu identifizieren.