H2-haplotype og CYP3As-polymorfismer og blodpladehæmmende respons på Clopidogrel

Clopidogrel skylder sin trombocythæmmende virkning irreversibel hæmning af den purinerge trombocytreceptor, P2Y12. Det anslås, at ca. 4%-30% af patienter, der behandles med konventionelle doser af clopidogrel, ikke udviser tilstrækkeligt blodpladerespons. Desuden kan patienter med lavt respons på clopidogrel have højere risiko for aterotrombotiske hændelser. Clopidogrel, som er et prodrug, kræver oxidation af det hepatiske cytochrom P450 (CYP450)3A for at generere en aktiv metabolit. Niveauet af CYP3A4-aktivitet har vist sig at korrelere med clopidogrels hæmmende effekt på trombocytaggregation hos raske frivillige. CYP3As-ekspression og aktivitet varierer dog mellem individer. Det anslås, at det meste af denne variabilitet er forårsaget af individuel genetisk sammensætning. Polymorfier af P2Y12-receptoren kan også spille en rolle i variabiliteten i clopidogrel-respons. P2Y12-H2-haplotypen var forbundet med højere maksimal blodpladeaggregering som respons på adenosindiphosphat (ADP) sammenlignet med P2Y12-H1-haplotypen sandsynligvis på grund af en stigning i antallet af receptorer på blodpladeoverfladen. Det er også blevet foreslået, at bærere af H2-haplotypen kan have højere risiko for at udvikle perifer arteriesygdom.

Sammenligninger: Tilstedeværelse af CYP3A5-polymorfi og af H2-haplotypen sammenlignet med fravær af disse polymorfismer på trombocythæmmende respons på clopidogrel på tværs af en bred vifte af clopidogrel-doseringsregimer hos patienter med mistanke om eller påvist koronararteriesygdom (CAD), der er planlagt til at gennemgå en koronar elektiv perkutan intervention (PCI).

Blodpladeaggregation blev målt ved optisk aggregometri med (ADP) 20 μmol/L som agonist hos patienter før påbegyndelse af clopidogrel og på tidspunktet for diagnostisk koronar angiografi. Genotypebestemmelse blev udført ved standard polymerase kædereaktion (PCR) metode for at identificere udtrykkere af CYP3A5 og P2Y12 H2 haplotype bærere.