LTFU för genöverföringspersoner med hemofili B

En tidigare klinisk genöverföringsstudie av intrahepatisk adenoassocierat virus (AAV)-vektoradministration av faktor IX-genen (AAV2-hFIX16) till vuxna patienter med svår hemofili B registrerade flera försökspersoner från 2001 till 2004. Dessa försökspersoner fick olika doser av AAV2-hFIX16 tillverkad av Avigen, Inc. (Alameda, CA). De övervakades upp till minst ett år efter vektoradministrering för utvärdering av biverkningar och för effektindex. När studieregistreringen avbröts av Avigen, Inc. och IND 9398 under vilken studien genomfördes överfördes till The Children's Hospital of Philadelphia (maj 2005), fanns det inga riktlinjer för långtidsuppföljning av försökspersonerna . I en icke-relaterad studie utförd i Frankrike, av pediatriska försökspersoner som administrerades integrerande retrovirusvektorer för X-kopplad allvarlig kombinerad immunbrist (X-SCID), utvecklades dock flera leukemier år efter överföringen av γc-genen för den gemensamma kedjan. Den underliggande mekanismen tillskrevs proviral integration nära, och uppreglering av, proto-onkogener såsom LMO-2, i kombination med robust uttryck av den gemensamma γc-kedjan, vilket inducerar oreglerad cellulär proliferation. Som svar på dessa händelser, och i samverkan med NIH och genöverföringsforskare, utfärdade U.S. Food and Drug Administration (US FDA) riktlinjer för "långtidsuppföljning av genöverföringsämnen". Eftersom AAV-vektorer har en låg grad av genomisk integration är riskerna för integration låga, men den långsiktiga effekten av kvarvarande vektorpartiklar hos människor är okänd. Utredarna planerar att registrera tillgängliga försökspersoner från den tidigare intrahepatiska AAV-genöverföringsstudien till denna observationsstudie för att följa dem i upp till 15 år efter genöverföring.

Ytterligare en försöksperson fick AAV2-hFIX16-vektor, tillverkad av CCMT vid CHOP, via leverartärinfusion i januari 2009. Studien AAV2-hFIX-002, en ändring av det tidigare kliniska protokollet av Avigen, Inc. modifierat för att inkludera övergående immunmodulering, utfördes under IND 9398. Denna patient övervakades i tre år efter vektoradministrering under klinisk studie AAV2-hFIX-002; ändring ett av det nuvarande protokollet överför hans årliga långtidsuppföljningsbesök till AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics kommer att vara studiesponsor; tidigare vektoradministrationsplatser eller remiss-/uppföljningsplatser kommer att delta som studieplatser. Långtidsuppföljningsstudien (LTFU) kommer i första hand att bestå av endpoints inklusive årlig historia, fysisk undersökning, blodprover, urinanalys och periodiskt leverultraljud. Biverkningsrapportering kommer att fokusera på utvecklingen av onkologiska, hematologiska, neurologiska och autoimmuna händelser efter genöverföring enligt beskrivningen i november 2006 FDA Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) vägledningsdokument med titeln "Gene Therapy Clinical Trials - Observing Subjects för försenade negativa händelser."1 LTFU-studien syftar till att ge longitudinell information, och om oönskade händelser inträffar, snabbare upptäckt och behandling.