LTFU para indivíduos de transferência de genes com hemofilia B

Um estudo clínico anterior de transferência de genes da administração intra-hepática do vetor do vírus adeno-associado (AAV) do gene do fator IX (AAV2-hFIX16) a indivíduos adultos com hemofilia B grave recrutou vários indivíduos de 2001 a 2004. Esses indivíduos receberam várias doses de AAV2-hFIX16 fabricado pela Avigen, Inc. (Alameda, CA). Eles foram monitorados até pelo menos um ano após a administração do vetor para avaliação de eventos adversos e índices de eficácia. No momento em que a inscrição no estudo foi suspensa pela Avigen, Inc., e o IND 9398 sob o qual o estudo foi conduzido foi transferido para o Hospital Infantil da Filadélfia (maio de 2005), não havia diretrizes para acompanhamento de longo prazo dos participantes do estudo . No entanto, em um estudo não relacionado realizado na França, de indivíduos pediátricos administrados integrando vetores de retrovírus para deficiência imunológica combinada grave ligada ao cromossomo X (X-SCID), várias leucemias se desenvolveram anos após a transferência do gene de cadeia comum γc. O mecanismo subjacente foi atribuído à integração proviral próxima e regulação positiva de proto-oncogenes, como LMO-2, juntamente com expressão robusta da cadeia comum γc, induzindo proliferação celular desregulada. Em resposta a esses eventos, e em conjunto com o NIH e a comunidade científica de transferência de genes, o U.S. Food and Drug Administration (US FDA) emitiu diretrizes para o 'acompanhamento de longo prazo de sujeitos de transferência de genes'. Como os vetores AAV têm uma baixa taxa de integração genômica, os riscos de integração são baixos, mas o efeito a longo prazo da persistência de partículas vetoriais em humanos é desconhecido. Os investigadores planejam inscrever indivíduos disponíveis do estudo anterior de transferência de genes AAV intra-hepáticos para este estudo observacional para acompanhá-los por até 15 anos após a transferência de genes.

Um indivíduo adicional recebeu o vetor AAV2-hFIX16, fabricado pela CCMT no CHOP, via infusão da artéria hepática em janeiro de 2009. O estudo AAV2-hFIX-002, uma emenda ao protocolo clínico anterior da Avigen, Inc. modificado para incluir imunomodulação transitória, foi conduzido sob IND 9398. Este indivíduo foi monitorado por três anos após a administração do vetor no estudo clínico AAV2-hFIX-002; a alteração um do protocolo atual transfere suas visitas anuais de acompanhamento de longo prazo para AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics será o patrocinador do estudo; locais anteriores de administração de vetores ou locais de referência/acompanhamento participarão como locais de estudo. O estudo de acompanhamento de longo prazo (LTFU) consistirá principalmente de pontos finais, incluindo histórico anual, exame físico, exames de sangue, exame de urina e ultrassonografia hepática periódica. A notificação de eventos adversos se concentrará no desenvolvimento de eventos oncológicos, hematológicos, neurológicos e autoimunes após a transferência de genes, conforme especificado no documento de orientação do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) da FDA de novembro de 2006 intitulado "Ensaios clínicos de terapia genética - Observando indivíduos para Eventos Adversos Tardios."1 O estudo LTFU busca fornecer informações longitudinais e, caso ocorram eventos adversos, descoberta e tratamento mais oportunos.