LTFU geeninsiirtopotilaille, joilla on hemofilia B

Aikaisempi kliininen geeninsiirtotutkimus tekijä IX -geenin (AAV2-hFIX16) intrahepaattisen adeno-assosioituneen viruksen (AAV) vektorin antamisesta aikuisille, joilla oli vaikea hemofilia B, otettiin mukaan useita koehenkilöitä vuosina 2001–2004. Nämä kohteet saivat erilaisia ​​annoksia AAV2-hFIX16:ta, jota valmistaa Avigen, Inc. (Alameda, CA). Niitä seurattiin vähintään vuoden ajan vektorin antamisen jälkeen haittatapahtumien arvioimiseksi ja tehokkuuden indeksien arvioimiseksi. Kun Avigen, Inc. keskeytti tutkimukseen ilmoittautumisen ja IND 9398, jonka mukaisesti tutkimus suoritettiin, siirrettiin Philadelphian lastensairaalaan (toukokuu 2005), koehenkilöiden pitkäaikaiselle seurannalle ei ollut ohjeita. . Kuitenkin Ranskassa tehdyssä asiaankuulumattomassa tutkimuksessa lapsipotilaille, joille annettiin integroivia retrovirusvektoreita X-kytketyn vakavan yhdistetyn immuunipuutoksen (X-SCID) hoitoon, kehittyi useita leukemioita vuosia γc-yhteisketjugeenin siirron jälkeen. Taustalla olevan mekanismin katsottiin johtuvan proviraalisesta integraatiosta lähellä proto-onkogeenejä, kuten LMO-2:ta, ja niiden lisääntymistä, yhdistettynä yc-yhteisketjun voimakkaaseen ilmentymiseen, mikä indusoi säätelemätöntä solujen lisääntymistä. Vastauksena näihin tapahtumiin ja yhdessä NIH:n ja geeninsiirtotieteellisen yhteisön kanssa Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (US FDA) julkaisi ohjeet "geeninsiirtopotilaiden pitkän aikavälin seurannasta". Koska AAV-vektoreiden genominen integraationopeus on alhainen, integraation riskit ovat alhaiset, mutta vektoripartikkelien pysyvyyden pitkäaikaisvaikutusta ihmisissä ei tunneta. Tutkijat aikovat rekisteröidä saatavilla olevia koehenkilöitä aikaisemmasta maksansisäisestä AAV-geeninsiirtotutkimuksesta tähän havainnointitutkimukseen seuratakseen heitä jopa 15 vuoden ajan geeninsiirron jälkeen.

Toinen henkilö sai AAV2-hFIX16-vektorin, jonka CCMT valmistaa CHOP:ssa, maksavaltimoinfuusion kautta tammikuussa 2009. Tutkimus AAV2-hFIX-002, muutos aikaisempaan Avigen, Inc.:n kliiniseen protokollaan, joka on muutettu sisältämään ohimenevän immunomodulaation, suoritettiin IND 9398:lla. Tätä kohdetta seurattiin kolmen vuoden ajan vektorin antamisen jälkeen kliinisessä tutkimuksessa AAV2-hFIX-002; Yksi nykyisen pöytäkirjan tarkistus siirtää hänen vuosittaiset pitkäaikaiset seurantakäynnit AAV2-hFIX16-LTFU-01:een.

Spark Therapeutics toimii tutkimuksen sponsorina; aiemmat vektorinhallintapaikat tai lähete-/seurantapaikat osallistuvat tutkimuspaikkoina. Pitkän aikavälin seurantatutkimus (LTFU) koostuu pääasiassa päätepisteistä, mukaan lukien vuosihistoria, fyysinen tutkimus, verikokeet, virtsan analyysi ja säännöllinen maksan ultraääni. Haittavaikutusten raportoinnissa keskitytään onkologisten, hematologisten, neurologisten ja autoimmuunitapahtumien kehittymiseen geeninsiirron jälkeen FDA:n biologisten arvioinnin ja tutkimuksen keskuksen (CBER) ohjeasiakirjassa "Geeniterapian kliiniset tutkimukset - tarkkailevat kohteet" määritellyn marraskuun 2006 mukaisesti. viivästyneiden haittatapahtumien varalta."1 LTFU-tutkimuksella pyritään tarjoamaan pitkittäistä tietoa, ja jos haittatapahtumia ilmenee, oikea-aikaisempi löytö ja hoito.