LTFU for genoverførselspersoner med hæmofili B

En tidligere klinisk genoverførselsundersøgelse af intrahepatisk adeno-associeret virus (AAV) vektoradministration af faktor IX-genet (AAV2-hFIX16) til voksne forsøgspersoner med svær hæmofili B inkluderede flere forsøgspersoner fra 2001 til 2004. Disse forsøgspersoner modtog forskellige doser af AAV2-hFIX16 fremstillet af Avigen, Inc. (Alameda, CA). De blev overvåget op til mindst et år efter vektoradministration til evaluering af uønskede hændelser og for indikatorer for effektivitet. På det tidspunkt, hvor studietilmeldingen blev suspenderet af Avigen, Inc., og IND 9398, hvorunder undersøgelsen blev udført, blev overført til The Children's Hospital of Philadelphia (maj 2005), var der ingen retningslinjer for langsigtet opfølgning af forsøgspersonerne . I en ikke-relateret undersøgelse udført i Frankrig af pædiatriske forsøgspersoner, der blev administreret med integrerende retrovirusvektorer for X-bundet svær kombineret immundefekt (X-SCID), udviklede adskillige leukæmier dog år efter overførsel af γc fælleskædegenet. Den underliggende mekanisme blev tilskrevet proviral integration nær, og opregulering af, proto-onkogener såsom LMO-2, koblet med robust ekspression af γc fælles kæden, hvilket inducerer ureguleret cellulær proliferation. Som reaktion på disse begivenheder, og i samråd med NIH og genoverførselsvidenskabelige samfund, udstedte U.S. Food and Drug Administration (US FDA) retningslinjer for 'langsigtet opfølgning af genoverførselspersoner'. Da AAV-vektorer har en lav grad af genomisk integration, er risikoen for integration lav, men den langsigtede effekt af persistensen af ​​vektorpartikler hos mennesker er ukendt. Forskerne planlægger at tilmelde tilgængelige forsøgspersoner fra det tidligere intrahepatiske AAV-genoverførselsstudie til dette observationsstudie for at følge dem i op til 15 år efter genoverførsel.

Et yderligere forsøgsperson modtog AAV2-hFIX16-vektor, fremstillet af CCMT på CHOP, via hepatisk arterieinfusion i januar 2009. Studiet AAV2-hFIX-002, en ændring af den tidligere Avigen, Inc. kliniske protokol modificeret til at omfatte forbigående immunmodulering, blev udført under IND 9398. Dette individ blev overvåget i tre år efter vektoradministration under det kliniske studie AAV2-hFIX-002; ændring 1 af den nuværende protokol overfører hans årlige langsigtede opfølgningsbesøg til AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics vil være studiesponsor; tidligere vektoradministrationssteder eller henvisnings-/opfølgningssteder vil deltage som undersøgelsessteder. Det langsigtede opfølgningsstudie (LTFU) vil primært bestå af endepunkter, herunder årlig anamnese, fysisk undersøgelse, blodprøver, urinanalyse og periodisk leverultralyd. Rapportering af uønskede hændelser vil fokusere på udviklingen af ​​onkologiske, hæmatologiske, neurologiske og autoimmune hændelser efter genoverførsel som specificeret i vejledningsdokumentet fra FDA Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) fra november 2006 med titlen "Gene Therapy Clinical Trials - Observing Subjects for forsinkede uønskede hændelser."1 LTFU-undersøgelsen søger at give longitudinelle oplysninger, og hvis der skulle opstå uønskede hændelser, mere rettidig opdagelse og behandling.