LTFU для субъектов с переносом генов с гемофилией B

Предыдущее клиническое исследование переноса генов внутрипеченочного вектора аденоассоциированного вируса (AAV), вводящего ген фактора IX (AAV2-hFIX16) взрослым субъектам с тяжелой гемофилией B, включало несколько субъектов с 2001 по 2004 год. Эти субъекты получали различные дозы AAV2-hFIX16 производства Avigen, Inc. (Аламеда, Калифорния). За ними наблюдали в течение как минимум одного года после введения вектора для оценки нежелательных явлений и показателей эффективности. В то время, когда участие в исследовании было приостановлено Avigen, Inc., а IND 9398, в соответствии с которым проводилось исследование, был передан Детской больнице Филадельфии (май 2005 г.), не существовало рекомендаций по долгосрочному наблюдению за участниками исследования. . Однако в несвязанном исследовании, проведенном во Франции, у детей, которым вводили интегрирующие ретровирусные векторы для лечения Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита (X-SCID), через несколько лет после переноса гена общей цепи γc развилось несколько лейкозов. Лежащий в основе механизм был приписан провирусной интеграции рядом с протоонкогенами, такими как LMO-2, и усилению регуляции в сочетании с сильной экспрессией общей цепи γc, вызывающей нерегулируемую клеточную пролиферацию. В ответ на эти события и совместно с NIH и научным сообществом по переносу генов Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) выпустило рекомендации по «долгосрочному наблюдению за субъектами с переносом генов». Поскольку векторы AAV имеют низкую скорость геномной интеграции, риск интеграции невелик, но долгосрочный эффект персистенции векторных частиц в организме человека неизвестен. Исследователи планируют включить в это обсервационное исследование доступных субъектов из предыдущего исследования по внутрипеченочному переносу гена AAV, чтобы наблюдать за ними в течение 15 лет после переноса гена.

Дополнительный субъект получил вектор AAV2-hFIX16, произведенный CCMT в CHOP, путем инфузии печеночной артерии в январе 2009 года. Исследование AAV2-hFIX-002, являющееся поправкой к предыдущему клиническому протоколу Avigen, Inc., модифицированному для включения временной иммуномодуляции, проводилось в соответствии с IND 9398. За этим субъектом наблюдали в течение трех лет после введения вектора в рамках клинического исследования AAV2-hFIX-002; одна поправка к действующему протоколу переносит его ежегодные долгосрочные последующие визиты в AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics будет спонсором исследования; места предыдущего введения вектора или места направления/последующего наблюдения будут участвовать в качестве мест исследования. Долгосрочное последующее (LTFU) исследование будет состоять в основном из конечных точек, включая ежегодный анамнез, физикальное обследование, анализы крови, анализ мочи и периодическое УЗИ печени. Отчеты о нежелательных явлениях будут сосредоточены на развитии онкологических, гематологических, неврологических и аутоиммунных явлений после переноса генов, как указано в руководящем документе Центра оценки и исследований биологических препаратов FDA (CBER) от ноября 2006 г., озаглавленном «Клинические испытания генной терапии — наблюдение за субъектами». для отсроченных нежелательных явлений». 1 Исследование LTFU направлено на предоставление лонгитюдной информации и более своевременного обнаружения и лечения в случае возникновения нежелательных явлений.