LTFU per soggetti con trasferimento genico affetti da emofilia B

Un precedente studio clinico di trasferimento genico sulla somministrazione del vettore del virus intraepatico adeno-associato (AAV) del gene del fattore IX (AAV2-hFIX16) a soggetti adulti con emofilia B grave ha arruolato diversi soggetti dal 2001 al 2004. Questi soggetti hanno ricevuto varie dosi di AAV2-hFIX16 prodotto da Avigen, Inc. (Alameda, CA). Sono stati monitorati fino ad almeno un anno dopo la somministrazione del vettore per la valutazione degli eventi avversi e per gli indici di efficacia. Al momento in cui l'iscrizione allo studio è stata sospesa da Avigen, Inc. e l'IND 9398 in base al quale è stato condotto lo studio è stato trasferito al Children's Hospital di Philadelphia (maggio 2005), non esistevano linee guida per il follow-up a lungo termine dei soggetti dello studio . Tuttavia, in uno studio non correlato condotto in Francia, su soggetti pediatrici somministrati integrando vettori di retrovirus per immunodeficienza combinata grave legata all'X (X-SCID), diverse leucemie si sono sviluppate anni dopo il trasferimento del gene della catena comune γc. Il meccanismo sottostante è stato attribuito all'integrazione provirale vicino e alla sovraregolazione di proto-oncogeni come LMO-2, insieme a una robusta espressione della catena comune γc, che induce una proliferazione cellulare non regolata. In risposta a questi eventi, e di concerto con il NIH e la comunità scientifica del trasferimento genico, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato linee guida per il "follow-up a lungo termine dei soggetti sottoposti a trasferimento genico". Poiché i vettori AAV hanno un basso tasso di integrazione genomica, i rischi di integrazione sono bassi, ma l'effetto a lungo termine della persistenza delle particelle vettoriali nell'uomo è sconosciuto. I ricercatori hanno in programma di arruolare soggetti disponibili dal precedente studio di trasferimento genico AAV intraepatico a questo studio osservazionale per seguirli fino a 15 anni dopo il trasferimento genico.

Un altro soggetto ha ricevuto il vettore AAV2-hFIX16, prodotto da CCMT presso CHOP, tramite infusione dell'arteria epatica nel gennaio 2009. Lo studio AAV2-hFIX-002, un emendamento al precedente protocollo clinico di Avigen, Inc. modificato per includere l'immunomodulazione transitoria, è stato condotto sotto IND 9398. Questo soggetto è stato monitorato per tre anni dopo la somministrazione del vettore nell'ambito dello studio clinico AAV2-hFIX-002; l'emendamento uno dell'attuale protocollo trasferisce le sue visite annuali di follow-up a lungo termine ad AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics sarà lo sponsor dello studio; i siti di precedente somministrazione del vettore o i siti di riferimento/follow-up parteciperanno come siti di studio. Lo studio di follow-up a lungo termine (LTFU) consisterà principalmente in endpoint tra cui anamnesi annuale, esame fisico, esami del sangue, analisi delle urine ed ecografia epatica periodica. La segnalazione di eventi avversi si concentrerà sullo sviluppo di eventi oncologici, ematologici, neurologici e autoimmuni a seguito del trasferimento genico, come specificato nel documento guida del novembre 2006 del Centro per la valutazione e la ricerca biologica della FDA (CBER) intitolato "Gene Therapy Clinical Trials - Observing Subjects per eventi avversi ritardati."1 Lo studio LTFU cerca di fornire informazioni longitudinali e, in caso di eventi avversi, una scoperta e un trattamento più tempestivi.