LTFU for genoverføringspersoner med hemofili B

En tidligere klinisk genoverføringsstudie av intrahepatisk adeno-assosiert virus (AAV) vektoradministrasjon av faktor IX-genet (AAV2-hFIX16) til voksne personer med alvorlig hemofili B registrerte flere personer fra 2001 til 2004. Disse forsøkspersonene mottok forskjellige doser av AAV2-hFIX16 produsert av Avigen, Inc. (Alameda, CA). De ble overvåket opp til minst ett år etter vektoradministrasjon for evaluering av uønskede hendelser og for effektindekser. På det tidspunktet studieregistreringen ble suspendert av Avigen, Inc., og IND 9398 som studien ble utført under ble overført til The Children's Hospital of Philadelphia (mai 2005), var det ingen retningslinjer for langtidsoppfølging av forsøkspersonene . I en ikke-relatert studie utført i Frankrike, av pediatriske forsøkspersoner administrert med integrerende retrovirusvektorer for X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt (X-SCID), utviklet flere leukemier seg år etter overføring av γc felleskjedegenet. Den underliggende mekanismen ble tilskrevet proviral integrasjon nær, og oppregulering av, proto-onkogener som LMO-2, kombinert med robust uttrykk for γc felleskjeden, som induserte uregulert cellulær spredning. Som svar på disse hendelsene, og i samarbeid med NIH og genoverføringsvitenskapelige miljø, utstedte U.S. Food and Drug Administration (US FDA) retningslinjer for "langsiktig oppfølging av genoverføringsfag". Siden AAV-vektorer har en lav grad av genomisk integrasjon, er risikoen for integrasjon lav, men den langsiktige effekten av persistensen av vektorpartikler hos mennesker er ukjent. Etterforskerne planlegger å registrere tilgjengelige forsøkspersoner fra den tidligere intrahepatiske AAV-genoverføringsstudien til denne observasjonsstudien for å følge dem i opptil 15 år etter genoverføring.

Et ekstra forsøksperson mottok AAV2-hFIX16-vektor, produsert av CCMT ved CHOP, via leverarterieinfusjon i januar 2009. Studien AAV2-hFIX-002, en endring av den tidligere kliniske protokollen av Avigen, Inc. modifisert for å inkludere forbigående immunmodulering, ble utført under IND 9398. Denne personen ble overvåket i tre år etter vektoradministrasjon under klinisk studie AAV2-hFIX-002; endring en av gjeldende protokoll overfører hans årlige langsiktige oppfølgingsbesøk til AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics vil være studiesponsor; tidligere vektoradministrasjonssteder eller henvisnings-/oppfølgingssteder vil delta som studiesteder. Langtidsoppfølgingsstudien (LTFU) vil primært bestå av endepunkter inkludert årlig anamnese, fysisk undersøkelse, blodprøver, urinanalyse og periodisk leverultralyd. Bivirkningsrapportering vil fokusere på utviklingen av onkologiske, hematologiske, nevrologiske og autoimmune hendelser etter genoverføring som spesifisert i veiledningsdokumentet for FDA Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) fra november 2006 med tittelen "Gene Therapy Clinical Trials - Observing Subjects for forsinkede uønskede hendelser."1 LTFU-studien søker å gi longitudinell informasjon, og dersom uønskede hendelser skulle oppstå, mer rettidig oppdagelse og behandling.