LTFU hemofília B-ben szenvedő géntranszfer alanyok számára

Egy korábbi klinikai géntranszfer vizsgálat a IX-es faktor gén (AAV2-hFIX16) intrahepatikus adeno-asszociált vírus (AAV) vektorral történő beadásáról súlyos B hemofíliában szenvedő felnőtt alanyoknak több alanyt is bevontak 2001 és 2004 között. Ezek az alanyok különböző dózisú AAV2-hFIX16-ot kaptak, amelyet az Avigen, Inc. (Alameda, CA) gyártott. A vektor beadását követően legalább egy évig monitorozták őket a nemkívánatos események és a hatékonysági mutatók értékelése céljából. Abban az időben, amikor az Avigen, Inc. felfüggesztette a vizsgálatba való beiratkozást, és az IND 9398, amely alapján a vizsgálatot elvégezték, áthelyezték a Philadelphiai Gyermekkórházba (2005. május), nem voltak iránymutatások a kísérleti alanyok hosszú távú nyomon követésére vonatkozóan. . Egy Franciaországban végzett, nem kapcsolódó vizsgálatban azonban olyan gyermekgyógyászati ​​alanyokon, akiknek az X-hez kötött súlyos kombinált immunhiány (X-SCID) retrovírus vektorait integrálták, több leukémia alakult ki évekkel a γc közös láncú gén átvitele után. A mögöttes mechanizmus a provirális integrációnak tulajdonítható olyan proto-onkogének közelében, mint az LMO-2, és a γc közös lánc erőteljes expressziójával párosulva, szabályozatlan sejtproliferációt indukálva. Ezekre az eseményekre reagálva, valamint az NIH-val és a géntranszfer tudományos közösséggel egyeztetve az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (US FDA) irányelveket adott ki a „géntranszfer alanyok hosszú távú nyomon követésére”. Mivel az AAV vektorok genomiális integrációja alacsony, az integráció kockázata alacsony, de a vektorrészecskék perzisztenciájának hosszú távú hatása emberben nem ismert. A kutatók azt tervezik, hogy a korábbi intrahepatikus AAV géntranszfer vizsgálatból elérhető alanyokat bevonnak ebbe a megfigyeléses vizsgálatba, hogy a géntranszfert követően legfeljebb 15 évig követhessék őket.

Egy további alany kapott AAV2-hFIX16 vektort, amelyet a CCMT (CHOP) gyártott, májartéria infúzióval 2009 januárjában. Az AAV2-hFIX-002 vizsgálatot, amely az Avigen, Inc. korábbi klinikai protokolljának módosítása, amely úgy módosította, hogy tartalmazza az átmeneti immunmodulációt, az IND 9398 alapján készült. Ezt az alanyt három évig monitorozták a vektor beadását követően az AAV2-hFIX-002 klinikai vizsgálatban; A jelenlegi protokoll egyik módosítása az éves hosszú távú ellenőrző látogatásait áthelyezi az AAV2-hFIX16-LTFU-01-re.

A Spark Therapeutics lesz a tanulmány szponzora; korábbi vektoradminisztrációs helyek vagy beutalási/követési helyek vizsgálati helyszínként vesznek részt. A hosszú távú követési (LTFU) vizsgálat elsősorban végpontokból áll, beleértve az éves anamnézist, a fizikális vizsgálatot, a vérvizsgálatokat, a vizeletvizsgálatot és az időszakos máj-ultrahangot. A nemkívánatos eseményekről szóló jelentések a géntranszfert követő onkológiai, hematológiai, neurológiai és autoimmun események kialakulására összpontosítanak, az FDA Biológiai Értékelő és Kutatóközpont (CBER) 2006. novemberi „Génterápiás klinikai vizsgálatok – megfigyelő alanyok” című útmutatójában meghatározottak szerint. késleltetett nemkívánatos eseményekre."1 Az LTFU-tanulmány célja, hogy longitudinális információkat nyújtson, és ha nemkívánatos események fordulnak elő, időben történő felfedezés és kezelés.