LTFU dla pacjentów z przenoszeniem genów z hemofilią B

Wcześniejsze kliniczne badanie transferu genów dotyczące wewnątrzwątrobowego wirusa związanego z adenowirusem (AAV) podawania wektora genu czynnika IX (AAV2-hFIX16) dorosłym pacjentom z ciężką hemofilią B obejmowało kilku pacjentów w latach 2001-2004. Osoby te otrzymywały różne dawki AAV2-hFIX16 wytwarzanego przez Avigen, Inc. (Alameda, CA). Byli monitorowani do co najmniej jednego roku po podaniu wektora w celu oceny zdarzeń niepożądanych i wskaźników skuteczności. W czasie, gdy rejestracja do badania została zawieszona przez Avigen, Inc., a IND 9398, w ramach którego przeprowadzono badanie, została przeniesiona do Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (maj 2005), nie było wytycznych dotyczących długoterminowej obserwacji uczestników badania . Jednak w niepowiązanym badaniu przeprowadzonym we Francji, na pacjentach pediatrycznych, którym podawano integrujące wektory retrowirusowe z powodu ciężkiego złożonego niedoboru odporności związanego z X (X-SCID), kilka białaczek rozwinęło się lata po przeniesieniu genu wspólnego łańcucha γc. Mechanizm leżący u podstaw przypisano bliskiej integracji prowirusowej i regulacji w górę protoonkogenów, takich jak LMO-2, w połączeniu z silną ekspresją wspólnego łańcucha γc, indukującą nieuregulowaną proliferację komórkową. W odpowiedzi na te wydarzenia, w porozumieniu z NIH i społecznością naukową zajmującą się transferem genów, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała wytyczne dotyczące „długoterminowej obserwacji pacjentów z transferem genów”. Ponieważ wektory AAV mają niski wskaźnik integracji genomowej, ryzyko integracji jest niskie, ale długoterminowy efekt utrzymywania się cząstek wektorów u ludzi jest nieznany. Badacze planują włączyć do tego badania obserwacyjnego dostępnych pacjentów z wcześniejszego badania wewnątrzwątrobowego transferu genów AAV, aby obserwować ich przez okres do 15 lat po transferze genów.

Dodatkowy pacjent otrzymał wektor AAV2-hFIX16, wyprodukowany przez CCMT w CHOP, poprzez infuzję do tętnicy wątrobowej w styczniu 2009 roku. Badanie AAV2-hFIX-002, będące poprawką do wcześniejszego protokołu klinicznego firmy Avigen, Inc. zmodyfikowanego w celu uwzględnienia przejściowej immunomodulacji, przeprowadzono pod numerem IND 9398. Pacjenta monitorowano przez trzy lata po podaniu wektora w ramach badania klinicznego AAV2-hFIX-002; poprawka pierwsza obecnego protokołu przenosi jego coroczne długoterminowe wizyty kontrolne do AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics będzie sponsorem badania; miejsca, w których wcześniej podawano wektory lub miejsca skierowania/kontynuacji będą uczestniczyć jako miejsca badania. Badanie z długoterminową obserwacją (LTFU) będzie składać się głównie z punktów końcowych, w tym rocznej historii choroby, badania fizykalnego, badań krwi, analizy moczu i okresowego badania ultrasonograficznego wątroby. Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych będzie koncentrować się na rozwoju zdarzeń onkologicznych, hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych po transferze genów, zgodnie z wytycznymi FDA Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) z listopada 2006 r. zatytułowanymi „Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects” za opóźnione zdarzenia niepożądane.”1 Badanie LTFU ma na celu dostarczenie informacji podłużnych, aw przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych szybsze wykrywanie i leczenie.