LTFU für Gentransfer-Patienten mit Hämophilie B

Eine frühere klinische Gentransferstudie zur Verabreichung des Faktor-IX-Gens (AAV2-hFIX16) durch Vektoren des intrahepatischen Adeno-assoziierten Virus (AAV) an erwachsene Probanden mit schwerer Hämophilie B umfasste mehrere Probanden von 2001 bis 2004. Diese Probanden erhielten verschiedene Dosen von AAV2-hFIX16, hergestellt von Avigen, Inc. (Alameda, CA). Sie wurden mindestens ein Jahr nach der Vektorverabreichung zur Bewertung unerwünschter Ereignisse und Wirksamkeitsindizes überwacht. Als Avigen, Inc. die Aufnahme in die Studie aussetzte und IND 9398, unter dem die Studie durchgeführt wurde, an das Children's Hospital of Philadelphia übertragen wurde (Mai 2005), gab es keine Richtlinien für die langfristige Nachsorge der Studienteilnehmer . In einer in Frankreich durchgeführten unabhängigen Studie mit pädiatrischen Probanden, denen integrierende Retrovirusvektoren für X-chromosomalen schweren kombinierten Immundefekt (X-SCID) verabreicht wurden, entwickelten sich jedoch mehrere Leukämien Jahre nach der Übertragung des Gens für die gemeinsame γc-Kette. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde der proviralen Integration in der Nähe und Hochregulierung von Proto-Onkogenen wie LMO-2 zugeschrieben, gekoppelt mit einer robusten Expression der gemeinsamen γc-Kette, die eine unregulierte Zellproliferation induziert. Als Reaktion auf diese Ereignisse und gemeinsam mit den NIH und der wissenschaftlichen Gemeinschaft des Gentransfers hat die U.S. Food and Drug Administration (US FDA) Richtlinien für die „Langzeit-Follow-up von Gentransfer-Patienten“ herausgegeben. Da AAV-Vektoren eine geringe genomische Integrationsrate aufweisen, sind die Integrationsrisiken gering, aber die Langzeitwirkung der Persistenz von Vektorpartikeln im Menschen ist unbekannt. Die Forscher planen, verfügbare Probanden aus der früheren intrahepatischen AAV-Gentransferstudie in diese Beobachtungsstudie aufzunehmen, um sie bis zu 15 Jahre nach dem Gentransfer zu verfolgen.

Ein weiterer Proband erhielt im Januar 2009 den AAV2-hFIX16-Vektor, hergestellt von CCMT bei CHOP, über eine Infusion in die Leberarterie. Die Studie AAV2-hFIX-002, eine Änderung des früheren klinischen Protokolls von Avigen, Inc., das so modifiziert wurde, dass es eine transiente Immunmodulation umfasst, wurde unter IND 9398 durchgeführt. Dieses Subjekt wurde nach der Vektorverabreichung drei Jahre lang im Rahmen der klinischen Studie AAV2-hFIX-002 überwacht; Änderung eins des aktuellen Protokolls überträgt seine jährlichen langfristigen Nachsorgebesuche auf AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics wird der Studiensponsor sein; frühere Vektorverabreichungszentren oder Überweisungs-/Nachsorgezentren werden als Studienzentren teilnehmen. Die Langzeit-Follow-up-Studie (LTFU) wird hauptsächlich aus Endpunkten bestehen, darunter jährliche Anamnese, körperliche Untersuchung, Blutuntersuchungen, Urinanalyse und regelmäßiger Leber-Ultraschall. Die Meldung von unerwünschten Ereignissen konzentriert sich auf die Entwicklung onkologischer, hämatologischer, neurologischer und autoimmuner Ereignisse nach einem Gentransfer, wie im Leitdokument des FDA Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) vom November 2006 mit dem Titel „Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects“ angegeben für verzögerte unerwünschte Ereignisse.“1 Die LTFU-Studie zielt darauf ab, Längsschnittinformationen zu liefern und, falls unerwünschte Ereignisse auftreten, eine rechtzeitigere Entdeckung und Behandlung zu ermöglichen.