LTFU para sujetos con transferencia de genes con hemofilia B

Un estudio clínico previo de transferencia de genes de la administración del vector del virus adenoasociado (AAV) intrahepático del gen del factor IX (AAV2-hFIX16) a sujetos adultos con hemofilia B grave inscribió a varios sujetos entre 2001 y 2004. Estos sujetos recibieron varias dosis de AAV2-hFIX16 fabricado por Avigen, Inc. (Alameda, CA). Fueron monitoreados hasta al menos un año después de la administración del vector para evaluar los eventos adversos y los índices de eficacia. En el momento en que Avigen, Inc. suspendió la inscripción en el estudio y el IND 9398 bajo el cual se realizó el estudio se transfirió al Children's Hospital of Philadelphia (mayo de 2005), no había pautas para el seguimiento a largo plazo de los sujetos del ensayo. . Sin embargo, en un estudio no relacionado realizado en Francia, de sujetos pediátricos a los que se les administró vectores de retrovirus integrados para la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-SCID), se desarrollaron varias leucemias años después de la transferencia del gen de la cadena común γc. El mecanismo subyacente se atribuyó a la integración proviral cercana y la regulación positiva de protooncogenes como LMO-2, junto con una expresión robusta de la cadena común γc, lo que induce una proliferación celular no regulada. En respuesta a estos eventos, y en conjunto con los NIH y la comunidad científica de transferencia de genes, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA de EE. UU.) emitió pautas para el "seguimiento a largo plazo de los sujetos de transferencia de genes". Dado que los vectores AAV tienen una baja tasa de integración genómica, los riesgos de integración son bajos, pero se desconoce el efecto a largo plazo de la persistencia de las partículas del vector en los seres humanos. Los investigadores planean inscribir a los sujetos disponibles del estudio anterior de transferencia génica intrahepática de AAV en este estudio observacional para seguirlos hasta 15 años después de la transferencia génica.

Un sujeto adicional recibió el vector AAV2-hFIX16, fabricado por CCMT en CHOP, mediante infusión en la arteria hepática en enero de 2009. El estudio AAV2-hFIX-002, una enmienda al protocolo clínico anterior de Avigen, Inc. modificado para incluir la inmunomodulación transitoria, se realizó bajo IND 9398. Este sujeto fue monitoreado durante tres años luego de la administración del vector bajo el estudio clínico AAV2-hFIX-002; la enmienda uno del protocolo actual transfiere sus visitas anuales de seguimiento a largo plazo a AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics será el patrocinador del estudio; los sitios de administración de vectores anteriores o los sitios de referencia/seguimiento participarán como sitios de estudio. El estudio de seguimiento a largo plazo (LTFU, por sus siglas en inglés) consistirá principalmente en puntos finales que incluyen la historia anual, el examen físico, los análisis de sangre, el análisis de orina y la ecografía periódica del hígado. El informe de eventos adversos se centrará en el desarrollo de eventos oncológicos, hematológicos, neurológicos y autoinmunes después de la transferencia de genes, como se especifica en el documento de orientación del Centro de evaluación e investigación de productos biológicos (CBER) de la FDA de noviembre de 2006 titulado "Estudios clínicos de terapia génica: observación de sujetos". para Eventos Adversos Retrasados". 1 El estudio LTFU busca proporcionar información longitudinal y, en caso de que ocurran eventos adversos, un descubrimiento y tratamiento más oportunos.