LTFU voor proefpersonen met genoverdracht met hemofilie B

Een eerder klinisch onderzoek naar genoverdracht van intrahepatische adeno-geassocieerde virus (AAV) vectortoediening van het factor IX-gen (AAV2-hFIX16) aan volwassen proefpersonen met ernstige hemofilie B omvatte verschillende proefpersonen van 2001 tot 2004. Deze proefpersonen ontvingen verschillende doses AAV2-hFIX16 vervaardigd door Avigen, Inc. (Alameda, CA). Ze werden gecontroleerd tot ten minste één jaar na vectortoediening voor evaluatie van bijwerkingen en voor indices van werkzaamheid. Op het moment dat de studie-inschrijving werd opgeschort door Avigen, Inc. en IND 9398 waaronder de studie werd uitgevoerd, werd overgedragen aan The Children's Hospital in Philadelphia (mei 2005), waren er geen richtlijnen voor langdurige follow-up van de proefpersonen . In een niet-gerelateerd onderzoek dat in Frankrijk werd uitgevoerd bij pediatrische proefpersonen die integrerende retrovirusvectoren kregen toegediend voor X-gebonden ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (X-SCID), ontwikkelden zich jaren na de overdracht van het γc common chain-gen verschillende leukemieën. Het onderliggende mechanisme werd toegeschreven aan provirale integratie nabij en opregulering van proto-oncogenen zoals LMO-2, gekoppeld aan robuuste expressie van de γc gemeenschappelijke keten, die ongereguleerde cellulaire proliferatie induceert. Als reactie op deze gebeurtenissen, en in overleg met de NIH en de wetenschappelijke gemeenschap op het gebied van genoverdracht, heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (Amerikaanse FDA) richtlijnen uitgevaardigd voor de 'langetermijnfollow-up van proefpersonen met genoverdracht'. Aangezien AAV-vectoren een lage mate van genomische integratie hebben, zijn de risico's van integratie laag, maar het langetermijneffect van de persistentie van vectordeeltjes bij mensen is onbekend. De onderzoekers zijn van plan beschikbare proefpersonen uit de eerdere intrahepatische AAV-genoverdrachtsstudie in te schrijven voor deze observationele studie om hen tot 15 jaar na genoverdracht te volgen.

Een extra proefpersoon ontving in januari 2009 de AAV2-hFIX16-vector, vervaardigd door CCMT bij CHOP, via infusie van de leverslagader. De studie AAV2-hFIX-002, een wijziging van het eerdere klinische protocol van Avigen, Inc., aangepast om voorbijgaande immunomodulatie op te nemen, werd uitgevoerd onder IND 9398. Deze proefpersoon werd gedurende drie jaar gevolgd na vectortoediening in het kader van klinisch onderzoek AAV2-hFIX-002; amendement één van het huidige protocol verplaatst zijn jaarlijkse follow-upbezoeken op lange termijn naar AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics zal de onderzoekssponsor zijn; eerdere vectortoedieningssites of doorverwijzings-/follow-upsites zullen deelnemen als onderzoekssites. De lange termijn follow-up (LTFU) studie zal voornamelijk bestaan ​​uit eindpunten waaronder jaarlijkse anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, urineonderzoek en periodieke echografie van de lever. Het melden van ongewenste voorvallen zal zich richten op de ontwikkeling van oncologische, hematologische, neurologische en auto-immuungebeurtenissen na genoverdracht, zoals gespecificeerd in het FDA Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) begeleidingsdocument van november 2006 getiteld "Gene Therapy Clinical Trials - Observing Subjects voor vertraagde ongewenste voorvallen."1 De LTFU-studie tracht longitudinale informatie te verschaffen, en als zich bijwerkingen voordoen, sneller te ontdekken en te behandelen.