LTFU pour les sujets de transfert de gènes atteints d'hémophilie B

Une étude clinique antérieure de transfert de gène sur l'administration intrahépatique du gène du facteur IX (AAV2-hFIX16) par un vecteur intrahépatique du virus adéno-associé (AAV2-hFIX16) à des sujets adultes atteints d'hémophilie B sévère a recruté plusieurs sujets de 2001 à 2004. Ces sujets ont reçu diverses doses d'AAV2-hFIX16 fabriqué par Avigen, Inc. (Alameda, CA). Ils ont été suivis jusqu'à au moins un an après l'administration du vecteur pour l'évaluation des événements indésirables et des indices d'efficacité. Au moment où l'inscription à l'étude a été suspendue par Avigen, Inc., et l'IND 9398 sous lequel l'étude a été menée a été transférée à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (mai 2005), il n'y avait pas de directives pour le suivi à long terme des sujets de l'essai. . Cependant, dans une étude non apparentée menée en France, chez des sujets pédiatriques ayant reçu des vecteurs intégrant des rétrovirus pour le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (X-SCID), plusieurs leucémies se sont développées des années après le transfert du gène de la chaîne commune γc. Le mécanisme sous-jacent a été attribué à l'intégration provirale à proximité et à la régulation positive de proto-oncogènes tels que LMO-2, couplée à une expression robuste de la chaîne commune γc, induisant une prolifération cellulaire non régulée. En réponse à ces événements, et de concert avec le NIH et la communauté scientifique du transfert de gènes, la Food and Drug Administration des États-Unis (US FDA) a publié des directives pour le « suivi à long terme des sujets de transfert de gènes ». Comme les vecteurs AAV ont un faible taux d'intégration génomique, les risques d'intégration sont faibles, mais l'effet à long terme de la persistance des particules vectrices chez l'homme est inconnu. Les chercheurs prévoient d'inscrire les sujets disponibles de l'étude de transfert de gène AAV intrahépatique antérieure à cette étude d'observation pour les suivre jusqu'à 15 ans après le transfert de gène.

Un sujet supplémentaire a reçu le vecteur AAV2-hFIX16, fabriqué par CCMT au CHOP, par perfusion dans l'artère hépatique en janvier 2009. L'étude AAV2-hFIX-002, un amendement au protocole clinique antérieur d'Avigen, Inc. modifié pour inclure l'immunomodulation transitoire, a été menée sous IND 9398. Ce sujet a été suivi pendant trois ans suite à l'administration du vecteur dans le cadre de l'étude clinique AAV2-hFIX-002 ; l'amendement un du protocole actuel transfère ses visites annuelles de suivi à long terme à AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics sera le commanditaire de l'étude ; les sites d'administration de vecteurs antérieurs ou les sites de référence/de suivi participeront en tant que sites d'étude. L'étude de suivi à long terme (LTFU) consistera principalement en des critères d'évaluation comprenant les antécédents annuels, l'examen physique, les tests sanguins, l'analyse d'urine et l'échographie hépatique périodique. Le signalement des événements indésirables se concentrera sur le développement d'événements oncologiques, hématologiques, neurologiques et auto-immuns après le transfert de gènes, comme spécifié dans le document d'orientation de novembre 2006 du Centre d'évaluation et de recherche sur les produits biologiques (CBER) de la FDA intitulé "Essais cliniques sur la thérapie génique - Observing Subjects pour les événements indésirables différés."1 L'étude LTFU vise à fournir des informations longitudinales et, en cas d'événements indésirables, une découverte et un traitement plus rapides.