LTFU pro subjekty s přenosem genů s hemofilií B

Předchozí klinická studie genového transferu intrahepatálního adeno-asociovaného viru (AAV) vektorového podávání genu faktoru IX (AAV2-hFIX16) dospělým subjektům s těžkou hemofilií B zahrnovala několik subjektů od roku 2001 do roku 2004. Tyto subjekty dostaly různé dávky AAV2-hFIX16 vyrobeného společností Avigen, Inc. (Alameda, CA). Byly sledovány po dobu alespoň jednoho roku po podání vektoru pro hodnocení nežádoucích účinků a pro indexy účinnosti. V době, kdy byl zápis do studie pozastaven společností Avigen, Inc., a IND 9398, pod kterým byla studie prováděna, bylo převedeno do The Children's Hospital of Philadelphia (květen 2005), neexistovaly žádné pokyny pro dlouhodobé sledování subjektů studie. . Avšak v nesouvisející studii provedené ve Francii u pediatrických subjektů, kterým byly podávány integrační retrovirové vektory pro X-vázanou těžkou kombinovanou imunodeficienci (X-SCID), se několik leukémií vyvinulo roky po přenosu genu společného řetězce γc. Základní mechanismus byl připisován provirové integraci v blízkosti a upregulaci protoonkogenů, jako je LMO-2, spojené s robustní expresí společného řetězce yc, indukující neregulovanou buněčnou proliferaci. V reakci na tyto události a ve shodě s NIH a vědeckou komunitou pro přenos genů vydal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (US FDA) pokyny pro „dlouhodobé sledování subjektů s přenosem genů“. Protože AAV vektory mají nízkou míru genomové integrace, rizika integrace jsou nízká, ale dlouhodobý účinek perzistence vektorových částic u lidí není znám. Výzkumníci plánují zařadit dostupné subjekty z předchozí studie intrahepatálního přenosu genu AAV do této observační studie, aby je sledovali po dobu až 15 let po přenosu genu.

Další subjekt obdržel AAV2-hFIX16 vektor, vyrobený společností CCMT na CHOP, prostřednictvím infuze jaterní artérie v lednu 2009. Studie AAV2-hFIX-002, dodatek k předchozímu klinickému protokolu Avigen, Inc. upravený tak, aby zahrnoval přechodnou imunomodulaci, byla provedena podle IND 9398. Tento subjekt byl sledován po dobu tří let po podání vektoru v rámci klinické studie AAV2-hFIX-002; dodatek jedna ze stávajících protokolů převádí jeho roční dlouhodobé následné návštěvy na AAV2-hFIX16-LTFU-01.

Spark Therapeutics bude sponzorem studie; místa předchozího podání vektoru nebo referenční/sledující místa se budou účastnit jako místa studie. Studie dlouhodobého sledování (LTFU) se bude skládat především z cílových bodů včetně roční anamnézy, fyzikálního vyšetření, krevních testů, analýzy moči a pravidelného ultrazvuku jater. Hlášení nežádoucích příhod se zaměří na vývoj onkologických, hematologických, neurologických a autoimunitních příhod po přenosu genu, jak je specifikováno v dokumentu FDA Center for Biologicals Evaluation and Research (CBER) z listopadu 2006 s názvem „Gene Therapy Clinical Trials – Observing Subjects“ za opožděné nežádoucí příhody."1 Studie LTFU se snaží poskytnout dlouhodobé informace a v případě výskytu nežádoucích účinků včasnější zjištění a léčbu.