Varaktigheten av smekmånadsfasen för typ 1-diabetes: En jämförelse mellan insulinerna Detemir, Glargine och NPH

BAKGRUND: Typ 1-diabetes (eller insulinberoende diabetes mellitus (IDDM)) är en mycket vanlig sjukdom som drabbar 1/400 personer vid 18 års ålder och över 1 miljon människor bara i USA. En autoimmun sjukdom som påverkar den endokrina bukspottkörteln, orsakar, i obehandlat tillstånd, höga blodsockernivåer och ketos. Under längre tidsperioder kan det bidra till tillväxtfel, undernäring och till och med dödsfall. Det är ansvarigt för en oproportionerligt stor andel av den diabetesrelaterade retinopati och nefropati som ses hos vuxna med diabetes (även om typ 1-diabetes bara står för en liten andel av den totala befolkningen av patienter med diabetes). Även om insulin tillåter de flesta barn med denna sjukdom att växa och utvecklas normalt, kommer det inte att ge ett permanent botemedel.

Många tekniker har studerats för att försöka förhindra uppkomsten eller progressionen av den autoimmuna förstörelsen av öar associerade med typ 1-diabetes, inklusive en mängd olika immunmodulerande läkemedel, nikotinamid och små doser av insulin i sig. Hittills har ingenting visat sig vara helt framgångsrikt. Vissa forskare har föreslagit att intensiv kontroll tidigt i sjukdomsprocessen kommer att bromsa utvecklingen av sjukdomen, men dessa resultat förblir kontroversiella. I slutändan måste all behandling som syftar till att förebygga eller bota diabetes ha som mål att bevara bukspottkörtelns insulinsekretoriska förmåga.

Under senare år har ett antal insulinanaloger utvecklats som har olika tidsverkan hos människor. För närvarande placeras alla barn som diagnostiserats med typ 1-diabetes på en kombination av ett långverkande insulin (som insuliner detemir eller glargin) eller ett måttligt verkande insulin (som NPH), och ett kortverkande insulin (som lispro, aspart eller vanligt insulin) så snart de visar att de kan återuppta en vanlig diet efter den första presentationen. Vart och ett av de lång- och måttligt verkande insulinerna ges en eller två gånger dagligen och de kortverkande insulinerna minst två gånger och upp till 4-5 gånger dagligen.

Normalt utsöndrar bukspottkörteln en basal nivå av insulin i vila, och när den utmanas med en kolhydratmängd, svarar den med en akut ökning av insulinfrisättning. Intuitivt kan man anta att ett farmaceutiskt preparat som närmare efterliknar bukspottkörtelns normala fysiologiska profil kan vara fördelaktigt på lång sikt för bukspottkörtelns betacellsfunktion. Levemir (insulin detemir) och Lantus (insulin glargin) är två relativt nya insulinanaloger kända för sina konsekventa och reproducerbara absorptionsprofiler och stabila tidsverkansprofiler. Som jämförelse är insulin NPH en produkt som hade varit standardvården för barn med diabetes i många år fram till tillgängligheten av de nyare analogerna, men som kännetecknas av en toppprofil (med insättande av verkan 2-4 timmar efter injektion och peak effekt 8-10 timmar efter injektion). Kombinationen av ett insulin som efterliknar basalinsulinproduktionen i en bukspottkörtel i vila (d.v.s. glargin eller detemir), tillsammans med ett kortverkande insulin med måltider som efterliknar bolusproduktionen av insulin som genereras som svar på en kolhydratbelastning (vanlig, lispro eller aspart), kan möjliggöra jämnare blodsockertrender jämfört med en kombination av två "toppade" insuliner (som NPH och aspart).

Förutom den terapeutiska fördelen med bättre blodsockerkontroll, antar vi att upprätthållandet av en stabil baslinjenivå av insulin med användning av de nyare insulinanalogerna kan bidra till en längre period av pankreasvila hos barnet som nyligen diagnostiserats med diabetes. Många barn med diabetes går in i en så kallad "smekmånadsfas" kort efter sin diagnos, som kännetecknas av relativt enkel blodsockerkontroll och relativt lägre insulinbehov. Denna period representerar en tid under vilken kroppen fortfarande kan göra lite insulin på egen hand.

Vi har retrospektiva data som tyder på att barn som började på insulin glargin vid diagnos faktiskt uppnår betydligt bättre glykemisk kontroll än åldersmatchade barn som började på insulin NPH. Detta bedömdes med HgbA1c-mätningar, som i genomsnitt var en hel procentenhet lägre vid deras 9 månaders besök för de glarginbehandlade patienterna (Figur 1). Ett misslyckande med att se en signifikant förbättring hos patienter som byttes från NPH till glargin långt efter diagnosen tyder på att det finns något med att inleda behandling med glargin: kanske orsaken till förbättrad kontroll är en förlängd smekmånadsperiod, där konserveringen av en liten mängd av medfödd insulinproduktion möjliggör enklare sjukdomshantering.

Vilken effekt, om någon, våra nuvarande behandlingssätt - särskilt valet av det längre verkande insulinet - har på bevarandet av medfödd insulinsekretorisk kapacitet är fortfarande okänd. Om behandlingar som syftar till att förebygga eller bota diabetes ska maximera denna sekretoriska kapacitet, kan det vara absolut nödvändigt att optimera insulinkuren, och bristande uppmärksamhet på denna parameter kan förvirra försök med andra interventioner.

KONCIS SAMMANFATTNING AV PROJEKTET: Barn i åldern 6-18 år som har diagnostiserats med typ 1-diabetes inom de senaste 2 veckorna kommer att randomiseras och placeras i en av tre behandlingsgrupper. 24 barn kommer att randomiseras till var och en av tre behandlingsarmar, differentierade genom valet av det längre verkande insulinet (dvs. antingen detemir, glargin eller NPH). Alla barn kommer att behandlas med insulin aspart som det kortverkande insulinet som ska användas i kombination med deras längreverkande insulin. Bukspottkörtelns insulinsekretoriska kapacitet kommer att mätas och jämföras mellan grupperna genom att mäta C-peptidnivåer efter ett toleranstest för blandad måltid (med hjälp av Boost) 1, 6 och 12 månader efter diagnos. Den nuvarande standarden för vården som praktiseras på vår institution är att dessa barn ska ses var tredje månad av en läkare eller avancerad praktiserande sjuksköterska vid Children's Medical Center, Dallas. Vid vart och ett av dessa besök kommer barnen att få HgbA1c-värden uppmätta och totala dagliga insulindoser registrerade. Dessa kommer att vara sekundära utfallsmått för denna studies syfte.