Duração da fase de lua de mel do diabetes tipo 1: uma comparação das insulinas Detemir, Glargina e NPH

ANTECEDENTES: O diabetes tipo 1 (ou diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM)) é um distúrbio muito comum que afeta 1/400 pessoas com idade de 18 anos e mais de 1 milhão de pessoas apenas nos Estados Unidos. Um distúrbio autoimune que afeta o pâncreas endócrino, causa, no estado não tratado, altos níveis de glicose no sangue e cetose. Durante períodos de tempo mais longos, pode contribuir para a falha do crescimento, desnutrição e até a morte. É responsável por uma porcentagem desproporcional da retinopatia e nefropatia associada ao diabetes observada em adultos com diabetes (embora o diabetes tipo 1 represente apenas uma pequena porcentagem da população total de pacientes com diabetes). Embora a insulina permita que a maioria das crianças com esta doença cresça e se desenvolva normalmente, ela não fornecerá uma cura permanente.

Muitas técnicas têm sido estudadas para tentar prevenir o aparecimento ou progressão da destruição autoimune de ilhotas associadas ao diabetes tipo 1, incluindo uma variedade de drogas imunomoduladoras, nicotinamida e pequenas doses da própria insulina. Até agora, nada provou ser completamente bem-sucedido. Alguns investigadores sugeriram que o controle intensivo no início do processo da doença retardaria a progressão da doença, mas esses resultados permanecem controversos. Em última análise, qualquer tratamento voltado para a prevenção ou cura do diabetes deve ter como objetivo a preservação da capacidade secretora de insulina do pâncreas.

Nos últimos anos, foram desenvolvidos vários análogos de insulina que têm diferentes perfis de tempo de ação em humanos. Atualmente, todas as crianças diagnosticadas com diabetes tipo 1 recebem uma combinação de uma insulina de ação prolongada (como as insulinas detemir ou glargina) ou uma insulina de ação moderada (como a NPH) e uma insulina de ação curta (como a lispro, aspártico ou insulina regular) assim que demonstrarem que são capazes de retomar uma dieta regular após a apresentação inicial. Cada uma das insulinas de ação longa e moderada é administrada uma ou duas vezes ao dia e as insulinas de ação curta pelo menos duas vezes e até 4-5 vezes ao dia.

Normalmente, o pâncreas secreta um nível basal de insulina em repouso e, então, quando desafiado com uma carga de carboidratos, responde com um pico agudo de liberação de insulina. Intuitivamente, pode-se supor que uma preparação farmacêutica que imita mais de perto o perfil fisiológico normal do pâncreas pode ser benéfica a longo prazo para a função das células beta pancreáticas. Levemir (insulina detemir) e Lantus (insulina glargina) são dois análogos de insulina relativamente novos, conhecidos por seus perfis de absorção consistentes e reprodutíveis e perfis de ação de tempo estáveis. Em comparação, a insulina NPH é um produto que tem sido o padrão de tratamento para crianças com diabetes por muitos anos até a disponibilidade dos análogos mais recentes, mas é caracterizada por um perfil de pico (com início de ação 2-4 horas após a injeção e pico efeito 8-10 horas após a injeção). A combinação de uma insulina que imita a produção de insulina basal de um pâncreas em repouso (ou seja, glargina ou detemir), juntamente com uma insulina de ação curta com refeições que imita a produção de bolus de insulina gerada em resposta a uma carga de carboidratos (regular, lispro ou aspart), pode permitir tendências de glicose no sangue mais suaves quando comparadas a uma combinação de duas insulinas de "pico" (como NPH e aspart).

Além do benefício terapêutico de um melhor controle da glicemia, levantamos a hipótese de que a manutenção de um nível basal estável de insulina com o uso de novos análogos de insulina pode contribuir para um período mais longo de repouso pancreático na criança recém-diagnosticada com diabetes. Muitas crianças com diabetes entram no que é conhecido como "fase de lua de mel" logo após o diagnóstico, que se caracteriza por relativa facilidade de controle da glicose no sangue e necessidades relativamente baixas de insulina. Este período representa um tempo durante o qual o corpo ainda é capaz de produzir alguma insulina por conta própria.

Temos dados retrospectivos para sugerir que as crianças que iniciaram o tratamento com insulina glargina no momento do diagnóstico, de fato, atingem um controle glicêmico significativamente melhor do que as crianças da mesma idade que iniciaram o tratamento com insulina NPH. Isso foi avaliado por medições de HgbA1c, com média de um ponto percentual inferior na visita de 9 meses para os pacientes tratados com glargina (Figura 1). Uma falha em ver uma melhora significativa em pacientes que mudaram de NPH para glargina bem após o diagnóstico sugere que há algo para o início do tratamento com glargina: talvez a razão para o melhor controle seja um período de lua de mel prolongado, no qual a preservação de uma pequena quantidade da produção inata de insulina permite um manejo mais fácil da doença.

Que efeito, se houver, nossas atuais modalidades de tratamento - especificamente a escolha da insulina de ação mais longa - têm sobre a preservação da capacidade inata de secreção de insulina permanece desconhecido. Se os tratamentos voltados para a prevenção ou cura do diabetes são para maximizar essa capacidade secretora, otimizar o regime de insulina pode ser imperativo, e a falta de atenção a esse parâmetro pode confundir os ensaios de outras intervenções.

RESUMO CONCISO DO PROJETO: Crianças de 6 a 18 anos que foram diagnosticadas com diabetes tipo 1 nas últimas 2 semanas serão randomizadas e colocadas em um dos três grupos de tratamento. 24 crianças serão randomizadas para cada um dos três braços de tratamento diferenciados pela escolha da insulina de ação mais longa (ou seja, detemir, glargina ou NPH). Todas as crianças serão tratadas com insulina aspártico como insulina de ação curta a ser usada em combinação com a insulina de ação mais longa. A capacidade de secreção de insulina do pâncreas será medida e comparada entre os grupos por meio da medição dos níveis de peptídeo C após um teste de tolerância à refeição mista (usando Boost) em 1, 6 e 12 meses após o diagnóstico. O padrão atual de atendimento praticado em nossa instituição é que essas crianças sejam observadas a cada 3 meses por um médico ou enfermeira de prática avançada no Children's Medical Center, Dallas. Em cada uma dessas visitas, as crianças terão os valores de HgbA1c medidos e as doses diárias totais de insulina registradas. Estas serão medidas de resultados secundários para o propósito deste estudo.