Délka líbánkové fáze diabetu 1. typu: Srovnání inzulinů Detemir, glargin a NPH

SOUVISLOSTI: Diabetes 1. typu (nebo inzulín dependentní diabetes mellitus (IDDM)) je velmi časté onemocnění postihující 1/400 osob ve věku 18 let a více než 1 milion lidí jen ve Spojených státech. Autoimunitní porucha postihující endokrinní slinivku břišní způsobuje v neléčeném stavu vysokou hladinu glukózy v krvi a ketózu. Po delší dobu může přispívat k selhání růstu, podvýživě a dokonce ke smrti. Je odpovědná za neúměrné procento retinopatie a nefropatie související s diabetem pozorované u dospělých s diabetem (ačkoli diabetes 1. typu představuje pouze malé procento celkové populace pacientů s diabetem). Přestože inzulin umožňuje většině dětí s tímto onemocněním normálně růst a vyvíjet se, nezajistí trvalé vyléčení.

Bylo studováno mnoho technik ve snaze zabránit nástupu nebo progresi autoimunitní destrukce ostrůvků spojených s diabetem 1. typu, včetně různých imunomodulačních léků, nikotinamidu a malých dávek samotného inzulínu. Zatím se nic neprokázalo jako zcela úspěšné. Někteří výzkumníci navrhli, že intenzivní kontrola v rané fázi procesu onemocnění zpomalí progresi onemocnění, ale tyto výsledky zůstávají kontroverzní. V konečném důsledku musí každá léčba zaměřená na prevenci nebo léčbu diabetu mít za cíl zachování kapacity sekrece inzulínu slinivkou.

V posledních letech byla vyvinuta řada analogů inzulínu, které mají u lidí různé profily účinku v čase. V současné době jsou všechny děti s diagnostikovaným diabetem 1. typu nasazeny na kombinaci dlouhodobě působícího inzulínu (jako jsou inzulíny detemir nebo glargin) nebo středně působícího inzulínu (jako je NPH) a krátkodobě působícího inzulínu (jako je lispro, aspart nebo běžný inzulin), jakmile prokážou, že jsou po úvodní prezentaci schopni obnovit pravidelnou stravu. Každý z dlouhodobě a středně působících inzulínů se podává jednou nebo dvakrát denně a krátkodobě působící inzulíny alespoň dvakrát a až 4-5krát denně.

Normálně slinivka vylučuje bazální hladinu inzulinu v klidu a poté, když je vystavena sacharidové zátěži, reaguje akutním nárůstem uvolňování inzulinu. Intuitivně by se dalo předpokládat, že farmaceutický přípravek, který blíže napodobuje normální fyziologický profil slinivky břišní, by mohl být dlouhodobě prospěšný pro funkci beta buněk slinivky břišní. Levemir (inzulin detemir) a Lantus (inzulin glargin) jsou dva relativně nové analogy inzulinu známé svými konzistentními a reprodukovatelnými profily absorpce a profily stabilního časového účinku. Pro srovnání, inzulín NPH je produkt, který byl standardem péče o děti s diabetem po mnoho let až do dostupnosti novějších analogů, ale vyznačuje se vrcholovým profilem (s nástupem účinku 2-4 hodiny po injekci a vrcholem účinek 8-10 hodin po injekci). Kombinace inzulinu, který napodobuje bazální produkci inzulinu slinivkou v klidu (tj. glargin nebo detemir), spolu s krátkodobě působícím inzulinem s jídlem, který napodobuje bolusovou produkci inzulinu generovanou v reakci na sacharidovou zátěž (pravidelná, lispro nebo aspart), může umožnit hladší trendy hladiny glukózy v krvi ve srovnání s kombinací dvou „špičkových“ inzulínů (jako je NPH a aspart).

Kromě terapeutického přínosu lepší kontroly hladiny glukózy v krvi předpokládáme, že udržení stabilní výchozí hladiny inzulinu s použitím novějších analogů inzulinu může přispět k delší době pankreatického klidu u dítěte s nově diagnostikovaným diabetem. Mnoho dětí s diabetem vstupuje do takzvané „fáze líbánek“ krátce po diagnóze, která se vyznačuje relativně snadnou kontrolou hladiny glukózy v krvi a relativně nižší potřebou inzulínu. Toto období představuje dobu, po kterou je tělo ještě schopno si část inzulinu vytvořit samo.

Máme retrospektivní údaje, které naznačují, že děti, které začaly užívat inzulín glargin při diagnóze, ve skutečnosti dosahují významně lepší glykemické kontroly než děti stejného věku, které začaly s inzulínem NPH. To bylo hodnoceno měřením HgbA1c, které bylo v průměru o celý procentní bod nižší při jejich 9měsíční návštěvě u pacientů léčených glarginem (obrázek 1). Nepozornost významného zlepšení u pacientů převedených z NPH na glargin dobře po diagnóze naznačuje, že na zahájení léčby glarginem něco je: možná důvodem pro lepší kontrolu je prodloužené období líbánek, ve kterém je zachováno malé množství vrozená produkce inzulínu umožňuje snazší léčbu onemocnění.

Jaký vliv, pokud vůbec nějaký, mají naše současné léčebné modality – konkrétně volba déle působícího inzulínu – na zachování přirozené sekreční kapacity inzulínu, zůstává neznámé. Pokud má léčba zaměřená na prevenci nebo vyléčení diabetu maximalizovat tuto sekreční kapacitu, může být nezbytná optimalizace inzulínového režimu a nedostatek pozornosti tomuto parametru může zmást zkoušky jiných intervencí.

STRUČNÉ SHRNUTÍ PROJEKTU: Děti ve věku 6-18 let, u kterých byl během posledních 2 týdnů diagnostikován diabetes 1. typu, budou randomizovány a zařazeny do jedné ze tří léčebných skupin. 24 dětí bude randomizováno do každého ze tří léčebných ramen diferencovaných podle výběru déle působícího inzulínu (tj. buď detemir, glargin nebo NPH). Všechny děti budou léčeny inzulinem aspart jako krátkodobě působícím inzulinem, který se má používat v kombinaci s déle působícím inzulinem. Inzulinová sekreční kapacita pankreatu bude měřena a porovnávána mezi skupinami měřením hladin C-peptidu po testu tolerance smíšeného jídla (pomocí Boost) 1, 6 a 12 měsíců po diagnóze. Současný standard péče, jak je praktikována v naší instituci, spočívá v tom, že tyto děti jsou každé 3 měsíce navštíveny lékařem nebo sestrou pro pokročilou praxi v Children's Medical Center v Dallasu. Při každé z těchto návštěv budou dětem změřeny hodnoty HgbA1c a zaznamenány celkové denní dávky inzulínu. Pro účely této studie to budou sekundární výstupní měření.