Durata della fase della luna di miele del diabete di tipo 1: un confronto tra le insuline Detemir, Glargine e NPH

BACKGROUND: Il diabete di tipo 1 (o diabete mellito insulino-dipendente (IDDM)) è un disturbo molto comune che colpisce 1 persona su 400 dall'età di 18 anni e oltre 1 milione di persone solo negli Stati Uniti. Una malattia autoimmune che colpisce il pancreas endocrino, provoca, nello stato non trattato, alti livelli di glucosio nel sangue e chetosi. Per periodi di tempo più lunghi può contribuire al fallimento della crescita, alla malnutrizione e persino alla morte. È responsabile di una percentuale sproporzionata di retinopatia e nefropatia associate al diabete osservate negli adulti con diabete (sebbene il diabete di tipo 1 rappresenti solo una piccola percentuale della popolazione totale di pazienti con diabete). Sebbene l'insulina consenta alla maggior parte dei bambini con questa malattia di crescere e svilupparsi normalmente, non fornirà una cura permanente.

Molte tecniche sono state studiate per tentare di prevenire l'insorgenza o la progressione della distruzione autoimmune delle isole associate al diabete di tipo 1, tra cui una varietà di farmaci immunomodulatori, nicotinamide e piccole dosi di insulina stessa. Finora nulla si è dimostrato completamente efficace. Alcuni ricercatori hanno suggerito che un controllo intensivo all'inizio del processo patologico rallenterà la progressione della malattia, ma questi risultati rimangono controversi. In definitiva, qualsiasi trattamento finalizzato alla prevenzione o alla cura del diabete deve avere come obiettivo la conservazione della capacità secretoria di insulina del pancreas.

Negli ultimi anni sono stati sviluppati numerosi analoghi dell'insulina che hanno diversi profili tempo-azione nell'uomo. Attualmente, tutti i bambini con diagnosi di diabete di tipo 1 sono sottoposti a una combinazione di un'insulina ad azione prolungata (come le insuline detemir o glargine) o un'insulina ad azione moderata (come NPH) e un'insulina ad azione rapida (come lispro, aspart o insulina regolare) non appena dimostrano di essere in grado di riprendere una dieta regolare dopo la loro presentazione iniziale. Ciascuna delle insuline ad azione prolungata e moderata viene somministrata una o due volte al giorno e le insuline ad azione breve almeno due volte e fino a 4-5 volte al giorno.

Normalmente, il pancreas secerne un livello basale di insulina a riposo, e poi quando viene sottoposto a un carico di carboidrati, risponde con un picco acuto di rilascio di insulina. Intuitivamente, si potrebbe supporre che una preparazione farmaceutica che imita più da vicino il normale profilo fisiologico del pancreas potrebbe essere benefica a lungo termine per la funzione delle cellule beta pancreatiche. Levemir (insulina detemir) e Lantus (insulina glargine) sono due analoghi dell'insulina relativamente nuovi noti per i loro profili di assorbimento coerenti e riproducibili e per i loro profili tempo-azione costanti. In confronto, l'insulina NPH è un prodotto che è stato lo standard di cura per i bambini con diabete per molti anni fino alla disponibilità dei nuovi analoghi, ma è caratterizzato da un profilo di picco (con inizio dell'azione 2-4 ore dopo l'iniezione e picco effetto 8-10 ore dopo l'iniezione). La combinazione di un'insulina che mima la produzione di insulina basale di un pancreas a riposo (cioè glargine o detemir), insieme a un'insulina ad azione rapida durante i pasti che mima la produzione in bolo di insulina generata in risposta a un carico di carboidrati (regolare, lispro o aspart), potrebbero consentire tendenze glicemiche più uniformi rispetto a una combinazione di due insuline "di picco" (come NPH e aspart).

Oltre al beneficio terapeutico di un migliore controllo della glicemia, ipotizziamo che il mantenimento di un livello basale costante di insulina con l'uso dei nuovi analoghi dell'insulina possa contribuire a un periodo più lungo di riposo pancreatico nel bambino con nuova diagnosi di diabete. Molti bambini con diabete entrano in quella che è nota come "fase della luna di miele" poco dopo la diagnosi, caratterizzata da una relativa facilità di controllo della glicemia e da un fabbisogno di insulina relativamente più basso. Questo periodo rappresenta un periodo durante il quale il corpo è ancora in grado di produrre autonomamente un po' di insulina.

Abbiamo dati retrospettivi che suggeriscono che i bambini che hanno iniziato l'insulina glargine alla diagnosi, in effetti, ottengono un controllo glicemico significativamente migliore rispetto ai bambini della stessa età che hanno iniziato l'insulina NPH. Questo è stato valutato dalle misurazioni di HgbA1c, che erano in media inferiori di un intero punto percentuale alla loro visita di 9 mesi per i pazienti trattati con glargine (Figura 1). L'incapacità di vedere un miglioramento significativo nei pazienti passati da NPH a glargine ben dopo la diagnosi suggerisce che c'è qualcosa nell'inizio del trattamento con glargine: forse la ragione del miglioramento del controllo è un prolungato periodo di luna di miele, in cui la conservazione di una piccola quantità della produzione innata di insulina consente una più facile gestione della malattia.

Quale effetto, se del caso, le nostre attuali modalità di trattamento - in particolare la scelta dell'insulina ad azione prolungata - hanno sulla conservazione della capacità secretoria innata dell'insulina rimane sconosciuto. Se i trattamenti mirati alla prevenzione o alla cura del diabete devono massimizzare questa capacità secretoria, l'ottimizzazione del regime insulinico può essere imperativo e la mancanza di attenzione a questo parametro può confondere le prove di altri interventi.

SINTESI CONCISA DEL PROGETTO: I bambini di età compresa tra 6 e 18 anni a cui è stato diagnosticato il diabete di tipo 1 nelle ultime 2 settimane saranno randomizzati e inseriti in uno dei tre gruppi di trattamento. 24 bambini saranno randomizzati a ciascuno dei tre bracci di trattamento differenziati per la scelta dell'insulina ad azione prolungata (es. detemir, glargine o NPH). Tutti i bambini saranno trattati con insulina aspart come insulina ad azione rapida da utilizzare in combinazione con la loro insulina ad azione prolungata. La capacità secretoria dell'insulina del pancreas sarà misurata e confrontata tra i gruppi misurando i livelli di peptide C dopo un test di tolleranza al pasto misto (usando Boost) a 1, 6 e 12 mesi dopo la diagnosi. L'attuale standard di cura praticato presso il nostro istituto prevede che questi bambini vengano visitati ogni 3 mesi da un medico o da un'infermiera di pratica avanzata presso il Children's Medical Center, Dallas. Ad ognuna di queste visite ai bambini verranno misurati i valori di HgbA1c e registrate le dosi totali giornaliere di insulina. Queste saranno misure di esito secondarie ai fini di questo studio.