Dauer der Flitterwochenphase von Typ-1-Diabetes: Ein Vergleich der Insuline Detemir, Glargin und NPH

HINTERGRUND: Typ-1-Diabetes (oder insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM)) ist eine sehr häufige Erkrankung, von der 1/400 Personen im Alter von 18 Jahren und über 1 Million Menschen allein in den Vereinigten Staaten betroffen sind. Eine Autoimmunerkrankung der endokrinen Bauchspeicheldrüse, die unbehandelt zu hohen Blutzuckerwerten und Ketose führt. Über längere Zeiträume kann es zu Wachstumsstörungen, Mangelernährung und sogar zum Tod führen. Es ist für einen überproportionalen Prozentsatz der Diabetes-assoziierten Retinopathie und Nephropathie verantwortlich, die bei Erwachsenen mit Diabetes auftritt (obwohl Typ-1-Diabetes nur einen kleinen Prozentsatz der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes ausmacht). Obwohl Insulin den meisten Kindern mit dieser Krankheit ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung ermöglicht, bietet es keine dauerhafte Heilung.

Viele Techniken wurden untersucht, um zu versuchen, den Beginn oder das Fortschreiten der autoimmunen Zerstörung von Inseln im Zusammenhang mit Typ-1-Diabetes zu verhindern, einschließlich einer Vielzahl von immunmodulatorischen Arzneimitteln, Nicotinamid und kleinen Dosen von Insulin selbst. Bisher hat sich nichts als vollständig erfolgreich erwiesen. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass eine intensive Kontrolle zu Beginn des Krankheitsprozesses das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen wird, aber diese Ergebnisse bleiben umstritten. Letztendlich muss jede Behandlung, die auf die Vorbeugung oder Heilung von Diabetes abzielt, die Erhaltung der Insulinsekretionskapazität der Bauchspeicheldrüse zum Ziel haben.

In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Insulinanaloga entwickelt, die beim Menschen unterschiedliche Zeit-Wirkungs-Profile aufweisen. Derzeit erhalten alle Kinder, bei denen Typ-1-Diabetes diagnostiziert wurde, eine Kombination aus einem lang wirkenden Insulin (z. B. Insulin Detemir oder Glargin) oder einem mäßig wirkenden Insulin (z. B. NPH) und einem kurz wirkenden Insulin (z. B. Lispro, Aspart oder Normalinsulin), sobald sie zeigen, dass sie nach ihrer Erstvorstellung eine normale Ernährung wieder aufnehmen können. Jedes der lang- und mäßig wirkenden Insuline wird ein- oder zweimal täglich und das kurz wirkende Insulin mindestens zweimal und bis zu 4-5 mal täglich verabreicht.

Normalerweise sondert die Bauchspeicheldrüse im Ruhezustand einen Basalspiegel an Insulin ab und reagiert dann, wenn sie mit einer Kohlenhydratbelastung herausgefordert wird, mit einem akuten Anstieg der Insulinfreisetzung. Intuitiv könnte man vermuten, dass eine pharmazeutische Zubereitung, die das normale physiologische Profil der Bauchspeicheldrüse besser nachahmt, langfristig für die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse von Vorteil sein könnte. Levemir (Insulin Detemir) und Lantus (Insulin Glargin) sind zwei relativ neue Insulinanaloga, die für ihre konsistenten und reproduzierbaren Absorptionsprofile und stabilen Zeit-Wirkungs-Profile bekannt sind. Im Vergleich dazu ist Insulin NPH ein Produkt, das viele Jahre lang bis zur Verfügbarkeit der neueren Analoga der Behandlungsstandard für Kinder mit Diabetes war, sich jedoch durch ein Peaking-Profil (mit Wirkungseintritt 2-4 Stunden nach Injektion und Peak) auszeichnet Wirkung 8-10 Stunden nach der Injektion). Die Kombination eines Insulins, das die basale Insulinproduktion einer Bauchspeicheldrüse im Ruhezustand nachahmt (d. h. Glargin oder Detemir), zusammen mit einem kurzwirksamen Insulin zu den Mahlzeiten, das die Bolusproduktion von Insulin nachahmt, das als Reaktion auf eine Kohlenhydratbelastung (normal, Lispro oder Aspart), könnte im Vergleich zu einer Kombination aus zwei „Spitzen“-Insulinen (wie NPH und Aspart) glattere Blutzuckertrends ermöglichen.

Zusätzlich zu dem therapeutischen Nutzen einer besseren Blutzuckerkontrolle nehmen wir an, dass die Aufrechterhaltung eines konstanten Ausgangsinsulinspiegels bei Verwendung der neueren Insulinanaloga zu einer längeren Periode der Pankreasruhe bei dem Kind beitragen kann, bei dem neu Diabetes diagnostiziert wurde. Viele Kinder mit Diabetes treten kurz nach ihrer Diagnose in eine sogenannte „Flitterwochenphase“ ein, die durch eine relativ leichte Blutzuckereinstellung und einen relativ niedrigeren Insulinbedarf gekennzeichnet ist. Dieser Zeitraum stellt eine Zeit dar, in der der Körper noch etwas Insulin selbst herstellen kann.

Wir haben retrospektive Daten, die darauf hindeuten, dass Kinder, die zum Zeitpunkt der Diagnose mit Insulin glargin begonnen wurden, tatsächlich eine signifikant bessere glykämische Kontrolle erreichen als gleichaltrige Kinder, die mit Insulin NPH begonnen haben. Dies wurde durch HgbA1c-Messungen festgestellt, die bei den mit Glargin behandelten Patienten bei ihrem 9-Monats-Besuch durchschnittlich einen vollen Prozentpunkt niedriger waren (Abbildung 1). Das Ausbleiben einer signifikanten Verbesserung bei Patienten, die lange nach der Diagnose von NPH auf Glargin umgestellt wurden, deutet darauf hin, dass am Beginn der Behandlung mit Glargin etwas dran ist: Vielleicht ist der Grund für die verbesserte Kontrolle eine verlängerte Flitterwochenperiode, in der eine kleine Menge erhalten bleibt der angeborenen Insulinproduktion ermöglicht ein einfacheres Krankheitsmanagement.

Welche Auswirkung unsere gegenwärtigen Behandlungsmodalitäten – insbesondere die Wahl des länger wirkenden Insulins – auf die Erhaltung der angeborenen Insulinsekretionskapazität haben, wenn überhaupt, bleibt unbekannt. Wenn Behandlungen, die auf die Vorbeugung oder Heilung von Diabetes abzielen, diese sekretorische Kapazität maximieren sollen, kann eine Optimierung des Insulinregimes unerlässlich sein, und die mangelnde Beachtung dieses Parameters kann Studien zu anderen Interventionen verfälschen.

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DES PROJEKTS: Kinder im Alter von 6 bis 18 Jahren, bei denen innerhalb der letzten 2 Wochen Typ-1-Diabetes diagnostiziert wurde, werden randomisiert und in eine von drei Behandlungsgruppen eingeteilt. 24 Kinder werden randomisiert jedem von drei Behandlungsarmen zugeteilt, die sich durch die Wahl des länger wirkenden Insulins unterscheiden (d. h. entweder Detemir, Glargin oder NPH). Alle Kinder werden mit Insulin aspart als kurz wirkendes Insulin behandelt, das in Kombination mit ihrem länger wirkenden Insulin angewendet wird. Die Insulinsekretionskapazität der Bauchspeicheldrüse wird gemessen und zwischen den Gruppen verglichen, indem die C-Peptid-Spiegel nach einem Toleranztest für gemischte Mahlzeiten (unter Verwendung von Boost) 1, 6 und 12 Monate nach der Diagnose gemessen werden. Der derzeitige Versorgungsstandard, wie er in unserer Einrichtung praktiziert wird, sieht vor, dass diese Kinder alle 3 Monate von einem Arzt oder einer fortgeschrittenen Krankenschwester im Children's Medical Center, Dallas, untersucht werden. Bei jedem dieser Besuche werden die HgbA1c-Werte der Kinder gemessen und die täglichen Gesamtinsulindosen aufgezeichnet. Dies sind sekundäre Ergebnismaße für den Zweck dieser Studie.