Fas II-studie som utvärderar säkerheten och svaret på neoadjuvant Dasatinib i ett tidigt stadium av icke-småcellig lungcancer (TOP0706)
Fas II-studie som utvärderar säkerheten och svaret på neoadjuvant Dasatinib i tidigt stadium av icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
Src-uttryck har identifierats i en majoritet av icke-småcellig lungcancer (NSCLC)-cellinjer och det finns prekliniska bevis för att kinaser från Src-familjen kan vara viktiga för hypoxisk tillväxt och angiogenes vid NSCLC. Vi antar att hämningen av Src-vägen med dasatinib kommer att visa antitumöraktivitet i tidigt stadium av NSCLC, med en tolererbar säkerhetsprofil.
Patienterna kommer att få dasatinib, en Src-hämmare, i 3 veckor före kirurgisk resektion för tidigt stadium av NSCLC. Färsk frusen tumörvävnad behövs för genomisk analys. Om färsk frusen tumörvävnad inte är tillgänglig från den första diagnosen, kommer en biopsi att krävas för att delta i denna studie. Ett andra tumörprov kommer att tas vid tidpunkten för kirurgisk resektion för att utvärdera förändringar i genomiska uttrycksprofiler.
Patienter kommer att vara berättigade att få 3 månaders adjuvant dasatinibbehandling efter avslutad standardadjuvant behandling eller efter återhämtning från operation om ingen standardadjuvant behandling ges, om det finns tecken på neoadjuvant tumörsvar (radiologiskt och/eller patologiskt) på dasatinib.
Många patienter med NSCLC är aktiva rökare. Patienter som röker fram till operationstillfället upplever ökade perioperativa komplikationer jämfört med patienter som inte har rökt cigaretter omedelbart före operationen. Även om denna prövning inte kommer att begränsas till aktiva rökare, är perioden för rökavvänjning före operationen ett attraktivt tillfälle då den potentiellt aktiva nya anticancerterapin dasatinib kan erbjudas patienten.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en fas II-studie av dasatinib, ett målinriktat biologiskt medel, känt för att hämma Src. Det är svårt att bedöma resultatet i adjuvansstudier i fas II eftersom det inte finns någon mätbar sjukdom för att utvärdera effektiviteten och det finns många variabler som kan förväxla att jämföra överlevnad hos försökspersoner med historiska kontroller. Därför, efter att ett färskt fryst tumörvävnadsprov har erhållits för genomisk analys, planerar vi att behandla försökspersoner med neoadjuvant dasatinib och sedan mäta tumörrespons på terapi före operation. Resekterad tumör kommer också att bedömas för patologisk respons såväl som för förändringar i genomiska uttrycksmönster.
Försökspersonerna kommer att behandlas med neoadjuvant dasatinib 70 mg PO två gånger dagligen i 3 veckor, med ett obligatoriskt minimum av 3 dagar (72 timmar) av studieläkemedlet före kirurgisk resektion. Avbildningsstudier kommer att göras förbehandling och före operation för att bedöma radiologiskt svar på terapi. Det kirurgiska provet kommer att utvärderas med avseende på patologisk respons. Ett tumörvävnadsprov kommer att tas från det kirurgiska provet för genomisk analys och kommer att utvärderas för förändringar i genomiska uttrycksprofiler.
Patienter vars tumörer har ett svar på neoadjuvant dasatinib-behandling kan ha nytta av bättre cancerkontroll om de får en potentiellt terapeutisk kur med adjuvant dasatinib. Patienter som har minst 15 % minskning eller bättre objektivt svar, utan tecken på progression till neoadjuvant dasatinib (per tumörutvärdering före operation) eller patologiskt svar (definierat som ≥30 % tumörnekros eller celldöd) på neoadjuvant dasatinib-behandling vara berättigad att få dasatinib 70 mg två gånger dagligen i 90 dagar efter avslutad standardadjuvant behandling eller efter återhämtning från operation om ingen standardadjuvant behandling ges. Patienterna kommer att följas i cirka 30 dagar efter den sista dosen av dasatinib för att bedöma toxicitet.
Respons kommer att utvärderas i Src-reglerade och Src-avreglerade kohorter av tumörer. Om svar på neoadjuvant dasatinib inträffar, kommer tillkomsten till endera eller båda kohorterna att utökas. Om det inte finns några svar på neoadjuvant dasatinib i kohortgrupperna, kommer tillkomsten till endera eller båda kohorterna att stoppas. Resultaten av denna studie kan vara användbara för att utforma framtida studier i tidigt stadium av NSCLC med användning av dasatinib ensamt eller i kombination med kemoterapi.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Misstänkt eller histologisk/cytologisk diagnos av icke-småcellig lungcancer (NSCLC), stadium IB (≥4 cm per CT) eller stadium IIA eller IIB, mottaglig för kirurgisk resektion
- Måste anses vara en kirurgisk kandidat
- Tumörer ≥2 cm i maximal diameter utan radiografiska, bronkoskopiska eller patologiska bevis på nodalmetastaser är berättigade för biopsi
- Färskt vävnadsbiopsimaterial måste finnas tillgängligt för genomisk analys innan behandling med dasatinib påbörjas
- Ålder ≥18 år
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-2
- Ingen tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller biologisk/riktad terapi för någon malignitet
Tillräcklig organfunktion:
- Totalt bilirubin <institutionell övre normalgräns (ULN)
- Leverenzymer (AST, ALAT) ≤2,5x institutionell ULN
- Serumkreatinin <1,5x institutionell ULN
- Hemoglobin ≥9 gm/dL
- Antal neutrofiler (ANC eller AGC) ≥1500 per μL
- Trombocyter ≥100 000 per μL
- Protrombintid (PT)/en partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5x kontroll
- Ingen annan allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom
- Förmåga att ta oral medicin (dasatinib måste sväljas hel)
- Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest helst inom 72 timmar och senast 7 dagar innan studieläkemedlets administrering påbörjas
- Både sexuellt aktiva män och kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela behandlingen och i minst 4 veckor efter att studieläkemedlet har stoppats
- Undertecknat skriftligt informerat samtycke inklusive Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) enligt institutionella riktlinjer
Exklusions kriterier:
- Tidigare eller samtidig malignitet under de senaste 2 åren annan än kurativt behandlad karcinom in situ i livmoderhalsen, basalcells- eller skivepitelcancer i huden
- Tidigare behandling med dasatinib
- Bevis på pleural eller perikardiell utgjutning av vilken grad som helst
Hjärtsymtom:
- Okontrollerad angina, kongestiv hjärtsvikt (CHF) eller hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader
- Diagnostiserat medfödda långt QT-syndrom
- Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de Pointes)
- Förlängt QT-korrigerat (QTc) intervall på pre-entry EKG (>450 ms)
- Okontrollerad hypertoni definierad som >160/90 på en regim av antihypertensiv terapi
- Patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi om det inte kan korrigeras
- Historik av diagnostiserade medfödda förvärvade blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom)
- Pågående eller nyligen (≤3 månader) signifikant (≥grad 3) gastrointestinal blödning
Samtidig medicinering:
Läkemedel som är allmänt accepterade att ha en risk att orsaka Torsades de Pointes inklusive: (Patienter måste avbryta läkemedlet 7 dagar innan start med dasatinib)
**kinidin, prokainamid, disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, erytromycin, klaritromycin, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid, cisaprid, bepridil, droperiklor, metasenamid, lofenmetyl, lofenmetyl, lofenmetyl, lofenmetyl, metasenamid, sparfloxacin, lidoflazin
- Aktuell terapeutisk dos heparin- eller kumadinterapi
- Johannesört och alla växtbaserade kosttillskott måste stoppas när du tar dasatinib
- IV bisfosfonater kommer att hållas in i 2 veckor före och 6 veckor efter dasatinib administrering på grund av risk för hypokalcemi
- Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom
- Gravid eller ammar
- Aktiv eller okontrollerad infektion som kräver intravenös antibiotika
- Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av dasatinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
- Patienter som har fått prövningsläkemedel ≤4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och/eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Behandling
Neoadjuvant dasatinib ska administreras som en oral dos på 70 mg PO två gånger dagligen på en kontinuerlig basis i 3 veckor före operation.
Patienterna kommer att påbörja adjuvant dasatinib (70 mg PO två gånger dagligen) mellan 4-6 veckor efter att standardadjuvant behandling är avslutad eller 4-8 veckor efter operation för de patienter som inte får adjuvant kemoterapi.
Adjuvant dasatinib kommer att ges kontinuerligt i upp till 3 månader efter adjuvant kemoterapi eller efter operation om ingen adjuvant kemoterapi ges.
|
Färsk frusen tumörvävnad måste finnas tillgänglig innan dasatinib påbörjas.
Kvalificerade patienter kommer att få neoadjuvant dasatinib 70 mg PO två gånger dagligen i 3 veckor följt av operation.
Det kirurgiska provet kommer att utvärderas med avseende på patologisk respons.
Det andra tumörprovet kommer att erhållas efter 3 veckors dasatinibbehandling vid tidpunkten för definitiv kirurgisk resektion som kommer att utvärderas med avseende på förändringar i genomiska uttrycksprofiler.
Patienter med minst 15 % minskning eller bättre objektivt svar, utan tecken på progression (per tumörutvärdering före operation) eller patologiskt svar (definierat som ≥30 % tumörnekros eller celldöd) på neoadjuvant dasatinib-behandling kommer att vara berättigade att få dasatinib 70 mg två gånger dagligen i 90 dagar efter avslutad standardadjuvant behandling.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Svarsfrekvens
Tidsram: Först progression och överlevnad var 3:e månad i 2 år, sedan var 6:e månad till 5 år, sedan varje år.
|
Svarsfrekvens (radiologisk och patologisk) i steg IB och II på neoadjuvant dasatinib
|
Först progression och överlevnad var 3:e månad i 2 år, sedan var 6:e månad till 5 år, sedan varje år.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhet och tolerabilitet för Neoadjuvant Dasatinib
Tidsram: Screening / Baseline; Neoadjuvant dasatinib cykel 1 dag 1 och dag 22
|
Bestäm säkerheten och tolerabiliteten för neoadjuvant dasatinib i tidigt stadium av NSCLC.
|
Screening / Baseline; Neoadjuvant dasatinib cykel 1 dag 1 och dag 22
|
|
Genuttrycksprofil Aktivering av Src Pathways
Tidsram: Baslinje och efter 3 veckors dasatinibbehandling vid tidpunkten för definitiv kirurgisk resektion.
|
Bestäm om genuttrycksprofilaktivering av Src-vägar är korrelerad med antitumöraktivitet av dasatinib i tidigt stadium av NSCLC.
|
Baslinje och efter 3 veckors dasatinibbehandling vid tidpunkten för definitiv kirurgisk resektion.
|
|
Säkerhet och tolerabilitet för adjuvans Dasatinib
Tidsram: Varaktighet av adjuvant behandling plus 30 dagar.
|
Bestäm säkerheten och tolerabiliteten för adjuvant dasatinib i tidigt stadium av NSCLC.
|
Varaktighet av adjuvant behandling plus 30 dagar.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Neal Ready, M.D., Duke University
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Potti A, Mukherjee S, Petersen R, Dressman HK, Bild A, Koontz J, Kratzke R, Watson MA, Kelley M, Ginsburg GS, West M, Harpole DH Jr, Nevins JR. A genomic strategy to refine prognosis in early-stage non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):570-80. doi: 10.1056/NEJMoa060467. Erratum In: N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):201-2.
- Potti A, Dressman HK, Bild A, Riedel RF, Chan G, Sayer R, Cragun J, Cottrill H, Kelley MJ, Petersen R, Harpole D, Marks J, Berchuck A, Ginsburg GS, Febbo P, Lancaster J, Nevins JR. Genomic signatures to guide the use of chemotherapeutics. Nat Med. 2006 Nov;12(11):1294-300. doi: 10.1038/nm1491. Epub 2006 Oct 22. Erratum In: Nat Med. 2007 Nov;13(11):1388. Nat Med. 2008 Aug;14(8):889.
- Huang E, Ishida S, Pittman J, Dressman H, Bild A, Kloos M, D'Amico M, Pestell RG, West M, Nevins JR. Gene expression phenotypic models that predict the activity of oncogenic pathways. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):226-30. doi: 10.1038/ng1167.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Luftvägssjukdomar
- Neoplasmer
- Lungsjukdomar
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer i andningsvägarna
- Thoracic neoplasmer
- Karcinom, bronkogent
- Bronkiella neoplasmer
- Lungneoplasmer
- Karcinom, icke-småcellig lunga
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Proteinkinashämmare
- Dasatinib
Andra studie-ID-nummer
- Pro00001278
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .