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Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und des Ansprechens auf neoadjuvantes Dasatinib im Frühstadium von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (TOP0706)

27. Januar 2015 aktualisiert von: Duke University

Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und des Ansprechens auf neoadjuvantes Dasatinib bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Frühstadium.

Die Src-Expression wurde in den meisten Zelllinien von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) identifiziert, und es gibt präklinische Beweise dafür, dass Kinasen der Src-Familie für das hypoxische Wachstum und die Angiogenese bei NSCLC wichtig sein könnten. Wir gehen davon aus, dass die Hemmung des Src-Signalwegs mit Dasatinib eine Anti-Tumor-Aktivität im Frühstadium von NSCLC mit einem tolerierbaren Sicherheitsprofil zeigt.

Die Patienten erhalten Dasatinib, einen Src-Inhibitor, für 3 Wochen vor der chirurgischen Resektion bei NSCLC im Frühstadium. Für die Genomanalyse wird frisch gefrorenes Tumorgewebe benötigt. Wenn bei der Erstdiagnose kein frisch gefrorenes Tumorgewebe verfügbar ist, ist eine Biopsie erforderlich, um an dieser Studie teilnehmen zu können. Zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion wird eine zweite Tumorprobe entnommen, um Änderungen in den genomischen Expressionsprofilen zu untersuchen.

Die Patienten haben Anspruch auf eine 3-monatige adjuvante Dasatinib-Therapie nach Abschluss der adjuvanten Standardtherapie oder nach der Genesung von einer Operation, wenn keine adjuvante Standardtherapie gegeben wurde, wenn es Hinweise auf ein neoadjuvantes Ansprechen des Tumors (radiologisch und/oder pathologisch) auf Dasatinib gibt.

Viele Patienten mit NSCLC sind aktive Raucher. Patienten, die bis zum Zeitpunkt ihrer Operation rauchen, leiden häufiger unter perioperativen Komplikationen als Patienten, die unmittelbar vor der Operation keine Zigaretten geraucht haben. Obwohl diese Studie nicht auf aktive Raucher beschränkt sein wird, ist die Zeit der Raucherentwöhnung vor der Operation ein attraktives Zeitfenster, in dem dem Patienten die potenziell aktive neuartige Krebstherapie Dasatinib angeboten werden kann.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Phase-II-Studie mit Dasatinib, einem zielgerichteten biologischen Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er Src hemmt. Es ist schwierig, das Ergebnis in Phase-II-Studien zu Adjuvans zu beurteilen, da es keine messbare Krankheit gibt, um die Wirksamkeit zu bewerten, und es viele Variablen gibt, die den Vergleich des Überlebens von Probanden in der Studie mit historischen Kontrollen verwirren könnten. Nachdem eine frische gefrorene Tumorgewebeprobe für die Genomanalyse entnommen wurde, planen wir daher, die Patienten mit neoadjuvantem Dasatinib zu behandeln und dann das Ansprechen des Tumors auf die Therapie vor der Operation zu messen. Der resezierte Tumor wird auch auf pathologische Reaktion sowie auf Veränderungen der genomischen Expressionsmuster untersucht.

Die Probanden werden mit neoadjuvantem Dasatinib 70 mg p.o. zweimal täglich für 3 Wochen behandelt, wobei vor der chirurgischen Resektion mindestens 3 Tage (72 Stunden) das Studienmedikament abgesetzt werden muss. Bildgebungsstudien werden vor der Behandlung und vor der Operation durchgeführt, um das radiologische Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. Das chirurgische Präparat wird auf pathologische Reaktionen untersucht. Aus der chirurgischen Probe wird eine Tumorgewebeprobe zur genomischen Analyse entnommen und auf Änderungen der genomischen Expressionsprofile untersucht.

Patienten, deren Tumore auf eine neoadjuvante Therapie mit Dasatinib ansprechen, könnten von einer besseren Krebskontrolle profitieren, wenn sie eine potenziell therapeutische Behandlung mit adjuvantem Dasatinib erhalten. Patienten, die ein mindestens 15 % geringeres oder besseres objektives Ansprechen aufweisen, ohne Nachweis einer Progression auf neoadjuvantes Dasatinib (gemäß Tumorbewertung vor der Operation) oder pathologisches Ansprechen (wie definiert als ≥ 30 % Tumornekrose oder Zelltod) auf eine neoadjuvante Dasatinib-Therapie Anspruch auf 70 mg Dasatinib zweimal täglich für 90 Tage nach Abschluss der adjuvanten Standardtherapie oder nach der Genesung von einer Operation, wenn keine adjuvante Standardtherapie gegeben wird. Die Patienten werden nach der letzten Dasatinib-Dosis etwa 30 Tage lang beobachtet, um die Toxizität zu beurteilen.

Das Ansprechen wird in Src-regulierten und Src-deregulierten Kohorten von Tumoren bewertet. Wenn ein Ansprechen auf neoadjuvantes Dasatinib auftritt, wird die Rückstellung für eine oder beide Kohorten ausgeweitet. Wenn es in den Kohortengruppen kein Ansprechen auf neoadjuvantes Dasatinib gibt, wird die Zuteilung an eine oder beide Kohorten gestoppt. Die Ergebnisse dieser Studie können bei der Planung zukünftiger Studien zu NSCLC im Frühstadium mit Dasatinib allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie hilfreich sein.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

2

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Verdacht auf oder histologische/zytologische Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Stadium IB (≥4 cm pro CT) oder Stadium IIA oder IIB, geeignet für eine chirurgische Resektion
  • Muss als chirurgischer Kandidat betrachtet werden
  • Tumore mit einem maximalen Durchmesser von ≥ 2 cm ohne röntgenologische, bronchoskopische oder pathologische Hinweise auf Lymphknotenmetastasen sind für eine Biopsie geeignet
  • Vor Beginn der Dasatinib-Therapie muss frisches Gewebebiopsiematerial für die Genomanalyse verfügbar sein
  • Alter ≥18 Jahre
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  • Keine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder biologische/zielgerichtete Therapie für bösartige Erkrankungen

  • Angemessene Organfunktion:

    • Gesamtbilirubin <institutionelle Obergrenze normal (ULN)
    • Leberenzyme (AST, ALT) ≤2,5x institutionelle ULN
    • Serumkreatinin < 1,5x institutioneller ULN
    • Hämoglobin ≥9 g/dl
    • Neutrophilenzahl (ANC oder AGC) ≥1500 pro μL
    • Blutplättchen ≥ 100.000 pro μl
    • Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤1,5x Kontrolle
  • Keine andere schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung
  • Fähigkeit zur oralen Einnahme von Medikamenten (Dasatinib muss unzerkaut geschluckt werden)
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben, vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden und nicht später als 7 Tage vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments
  • Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung einschließlich Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) gemäß den institutionellen Richtlinien

Ausschlusskriterien:

  • Frühere oder begleitende maligne Erkrankung in den letzten 2 Jahren außer kurativ behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Vorherige Dasatinib-Therapie
  • Nachweis eines Pleura- oder Perikardergusses jeglichen Schweregrades

  • Herzsymptome:

    • Unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) oder Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten
    • Diagnostiziertes angeborenes Long-QT-Syndrom
    • Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
    • Verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc) beim Voreintritts-EKG (>450 ms)
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als > 160/90 unter einer antihypertensiven Therapie
  • Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese nicht korrigiert werden können
  • Vorgeschichte diagnostizierter angeborener erworbener Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit)
  • Anhaltende oder kürzlich aufgetretene (≤ 3 Monate) signifikante (≥ Grad 3) gastrointestinale Blutung

  • Begleitmedikation:

    • Medikamente, bei denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko für Torsades de Pointes haben, einschließlich: (Patienten müssen das Medikament 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen)

      **Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid, Erythromycin, Clarithromycin, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Sparfloxacin, Lidoflazin

    • Aktuelle Heparin- oder Coumadin-Therapie in therapeutischer Dosis
    • Johanniskraut und alle pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel müssen während der Einnahme von Dasatinib abgesetzt werden
    • IV-Bisphosphonate werden 2 Wochen vor und 6 Wochen nach der Verabreichung von Dasatinib aufgrund des Risikos einer Hypokalzämie ausgesetzt
  • Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) werden
  • Schwanger oder stillend
  • Aktive oder unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert
  • Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Dasatinib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
  • Patienten, die Prüfpräparate ≤4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben und/oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung
Neoadjuvantes Dasatinib ist als orale Dosis von 70 mg p.o. zweimal täglich kontinuierlich für 3 Wochen vor der Operation zu verabreichen. Die Patienten beginnen mit der adjuvanten Behandlung mit Dasatinib (70 mg p.o. zweimal täglich) zwischen 4 und 6 Wochen nach Abschluss der adjuvanten Standardtherapie oder 4 bis 8 Wochen nach der Operation bei Patienten, die keine adjuvante Chemotherapie erhalten. Adjuvantes Dasatinib wird kontinuierlich bis zu 3 Monate nach der adjuvanten Chemotherapie oder nach der Operation gegeben, wenn keine adjuvante Chemotherapie gegeben wird.
Arzneimittel: Dasatinib
Vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib muss frisches gefrorenes Tumorgewebe verfügbar sein. Geeignete Patienten erhalten 3 Wochen lang zweimal täglich 70 mg p.o. Dasatinib neoadjuvant, gefolgt von einer Operation. Das chirurgische Präparat wird auf pathologische Reaktionen untersucht. Die zweite Tumorprobe wird nach 3-wöchiger Dasatinib-Therapie zum Zeitpunkt der endgültigen chirurgischen Resektion entnommen, die auf Veränderungen der genomischen Expressionsprofile untersucht wird. Patienten mit einer mindestens 15 %igen Abnahme oder einem besseren objektiven Ansprechen ohne Nachweis einer Progression (gemäß Tumorbewertung vor der Operation) oder eines pathologischen Ansprechens (definiert als ≥ 30 % Tumornekrose oder Zelltod) auf die neoadjuvante Therapie mit Dasatinib kommen für eine Behandlung infrage Dasatinib 70 mg zweimal täglich für 90 Tage nach Abschluss der adjuvanten Standardtherapie.
Andere Namen:
  • Sprycel

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antwortrate
Zeitfenster: Erste Progression und Überleben alle 3 Monate für 2 Jahre, dann alle 6 Monate bis 5 Jahre, dann jährlich.
Ansprechrate (radiologische und pathologische) in Stadium IB und II auf neoadjuvantes Dasatinib
Erste Progression und Überleben alle 3 Monate für 2 Jahre, dann alle 6 Monate bis 5 Jahre, dann jährlich.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit von neoadjuvantem Dasatinib
Zeitfenster: Screening / Baseline; Neoadjuvantes Dasatinib Zyklus 1 Tag 1 und Tag 22
Bestimmen Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von neoadjuvantem Dasatinib im Frühstadium von NSCLC.
Screening / Baseline; Neoadjuvantes Dasatinib Zyklus 1 Tag 1 und Tag 22
Genexpressionsprofil-Aktivierung von Src-Wegen
Zeitfenster: Baseline und nach 3-wöchiger Dasatinib-Therapie zum Zeitpunkt der definitiven chirurgischen Resektion.
Bestimmen Sie, ob die Aktivierung des Genexpressionsprofils von Src-Signalwegen mit der Antitumoraktivität von Dasatinib im Frühstadium von NSCLC korreliert.
Baseline und nach 3-wöchiger Dasatinib-Therapie zum Zeitpunkt der definitiven chirurgischen Resektion.
Sicherheit und Verträglichkeit von Adjuvans Dasatinib
Zeitfenster: Dauer der adjuvanten Behandlung plus 30 Tage.
Bestimmen Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von adjuvantem Dasatinib im Frühstadium von NSCLC.
Dauer der adjuvanten Behandlung plus 30 Tage.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Duke University

Mitarbeiter

Bristol-Myers Squibb

Ermittler

  • Hauptermittler: Neal Ready, M.D., Duke University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. September 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. November 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. November 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. November 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

23. Februar 2015

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. Januar 2015

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2015

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Pro00001278

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