Effekt och säkerhet av koncentrationskontrollerad Everolimus för att eliminera eller minska takrolimus jämfört med takrolimus hos de Novo levertransplantationsmottagare (RAD)
17 maj 2013 uppdaterad av: Novartis Pharmaceuticals
En 24 månader lång, multicenter, öppen, randomiserad, kontrollerad studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos koncentrationskontrollerad Everolimus för att eliminera eller minska takrolimus jämfört med takrolimus hos de Novo levertransplantationsmottagare
Denna studie var utformad för att ta itu med viktiga frågor som påverkar mottagare av leverallotransplantat såväl som läkare, dvs njurfunktion, minskning eller utsättning av takrolimus tidigt efter transplantation och progressionshastighet av fibros hos hepatit C-virus (HCV)-positiva patienter.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Denna 24-månadersstudie bestod av en screeningperiod, en baslinjeperiod (3 till 7 dagar efter transplantation) följt av en inkörningsperiod som slutade på randomiseringsdagen 30 dagar (± 5 dagar) efter transplantationen. Patienterna undersöktes med avseende på lämplighet före levertransplantation.
Patienter som hade genomgått en framgångsrik levertransplantation inleddes med en takrolimusbaserad regim som inkluderade kortikosteroider och gick in i baslinjeperioden (mellan 3 och 7 dagar efter transplantationen).
30 (± 5) dagar efter transplantation randomiserades patienter som uppfyllde ytterligare randomiseringskriterier för inkludering/uteslutning till studien.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
719
Fas
- Fas 3
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Buenos Aires, Argentina, W3400ABH
- Novartis Investigative Site
-
Buenos Aires, Argentina, C1118AAT
- Novartis Investigative Site
-
Buenos Aires, Argentina, C1181ACH
- Novartis Investigative Site
-
-
Buenos Aires
-
San Martin, Buenos Aires, Argentina, C1107BEA
- Novartis Investigative Site
-
-
Santa Fe
-
Rosario, Santa Fe, Argentina, C2000DSR
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
New South Wales
-
Camperdown, New South Wales, Australien, 2050
- Novartis Investigative Site
-
-
South Australia
-
Bedford Park, South Australia, Australien, 5042
- Novartis Investigative Site
-
-
Victoria
-
Heidelberg, Victoria, Australien, 3084
- Novartis Investigative Site
-
-
Western Australia
-
Nedlands, Western Australia, Australien, 6009
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Gent, Belgien, 9000
- Novartis Investigative Site
-
Leuven, Belgien, 3000
- Novartis Investigative Site
-
Liege, Belgien, 4000
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
RJ
-
Rio de Janeiro, RJ, Brasilien, 21041-030
- Novartis Investigative Site
-
-
RS
-
Porto Alegre, RS, Brasilien, 90020-090
- Novartis Investigative Site
-
-
SC
-
Blumenau, SC, Brasilien, 89010-500
- Novartis Investigative Site
-
-
SP
-
Ribeirao Preto, SP, Brasilien, 14048-900
- Novartis Investigative Site
-
São Paulo, SP, Brasilien, 01323-900
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Bogotá, Colombia
- Novartis Investigative Site
-
Cali, Colombia
- Novartis Investigative Site
-
Medellín, Colombia
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Bordeaux Cedex, Frankrike, 33076
- Novartis Investigative Site
-
Clichy, Frankrike, 92110
- Novartis Investigative Site
-
Creteil, Frankrike, 94010
- Novartis Investigative Site
-
Lille, Frankrike, 59000
- Novartis Investigative Site
-
Marseille, Frankrike, 13385
- Novartis Investigative Site
-
Montpellier, Frankrike, 34295
- Novartis Investigative Site
-
Villejuif, Frankrike, 94805
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90048
- Novartis Investigative Site
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90033
- Novartis Investigative Site
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90095
- Novartis Investigative Site
-
San Francisco, California, Förenta staterna, 94143
- Novartis Investigative Site
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
- Novartis Investigative Site
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Förenta staterna, 20007-2197
- Novartis Investigative Site
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Förenta staterna, 33606
- Novartis Investigative Site
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30309
- Novartis Investigative Site
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60637
- Novartis Investigative Site
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Förenta staterna, 40536-0293
- Novartis Investigative Site
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48202-2689
- Novartis Investigative Site
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
- Novartis Investigative Site
-
-
Missouri
-
St. Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
- Novartis Investigative Site
-
-
New Jersey
-
Newark, New Jersey, Förenta staterna, 07101
- Novartis Investigative Site
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10016
- Novartis Investigative Site
-
New York, New York, Förenta staterna, 10032
- Novartis Investigative Site
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Förenta staterna, 27599
- Novartis Investigative Site
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- Novartis Investigative Site
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Förenta staterna, 44195
- Novartis Investigative Site
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Förenta staterna, 73112
- Novartis Investigative Site
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Förenta staterna, 97201-3098
- Novartis Investigative Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19107
- Novartis Investigative Site
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Förenta staterna, 29425
- Novartis Investigative Site
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37232
- Novartis Investigative Site
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Förenta staterna, 75246
- Novartis Investigative Site
-
Dallas, Texas, Förenta staterna, 75208-2312
- Novartis Investigative Site
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Novartis Investigative Site
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030-2400
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Dublin 4, Irland
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Jerusalem, Israel, 91120
- Novartis Investigative Site
-
Tel-Aviv, Israel, 64239
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Pisa, Italien, 56124
- Novartis Investigative Site
-
-
MI
-
Milano, MI, Italien, 20162
- Novartis Investigative Site
-
-
MO
-
Modena, MO, Italien, 41100
- Novartis Investigative Site
-
-
RM
-
Roma, RM, Italien, 00161
- Novartis Investigative Site
-
-
TO
-
Torino, TO, Italien, 10126
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2B7
- Novartis Investigative Site
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 1M9
- Novartis Investigative Site
-
-
Ontario
-
London, Ontario, Kanada, N6A 5A5
- Novartis Investigative Site
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Rotterdam, Nederländerna, 3015 CE
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Moscow, Ryska Federationen, 123182
- Novartis Investigative Site
-
Moscow, Ryska Federationen, 129010
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Madrid, Spanien, 28007
- Novartis Investigative Site
-
-
Cataluña
-
Barcelona, Cataluña, Spanien, 08035
- Novartis Investigative Site
-
Barcelona, Cataluña, Spanien, 08036
- Novartis Investigative Site
-
Hospitalet de Llobregat, Cataluña, Spanien, 08907
- Novartis Investigative Site
-
-
Comunidad Valenciana
-
Valencia, Comunidad Valenciana, Spanien, 46026
- Novartis Investigative Site
-
-
Madrid
-
Majadanonda, Madrid, Spanien, 28222
- Novartis Investigative Site
-
-
Navarra
-
Pamplona, Navarra, Spanien, 31002
- Novartis Investigative Site
-
-
País Vasco
-
Baracaldo, País Vasco, Spanien, 48903
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Edinburgh, Storbritannien, ED16 4SA
- Novartis Investigative Site
-
London, Storbritannien, SE5 9RS
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Stockholm, Sverige, 141 86
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Praha 4, Tjeckien, 140 21
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- Novartis Investigative Site
-
Essen, Tyskland, 45147
- Novartis Investigative Site
-
Hamburg, Tyskland, 20246
- Novartis Investigative Site
-
Heidelberg, Tyskland, 69120
- Novartis Investigative Site
-
Jena, Tyskland, 07740
- Novartis Investigative Site
-
Leipzig, Tyskland, 04103
- Novartis Investigative Site
-
Mainz, Tyskland, 55131
- Novartis Investigative Site
-
Regensburg, Tyskland, 93053
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Ungern, 1082
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 70 år (VUXEN, OLDER_ADULT)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke och följa studieregimen.
- Mottagare som är 18-70 år av en primär levertransplantation från en avliden donator.
- Mottagare som har påbörjats med en immunsuppressiv regim som innehåller kortikosteroider och takrolimus, 3-7 dagar efter transplantationen.
- Bekräftad status som mottagare av hepatit C-virus (HCV) vid screening (antingen genom antikropp eller genom PCR (polymeraskedjereaktion).
- Allograft fungerar på en acceptabel nivå vid tidpunkten för randomiseringen enligt definitionen av protokollspecifika laboratorievärden.
- Förkortad Modification of Diet in Renal Disease uppskattad glomerulär filtrationshastighet (MDRD eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Resultat som erhållits inom 5 dagar före randomisering är acceptabla, dock inte tidigare än dag 25 efter transplantation.
- Verifiering av minst 1 takrolimus dalnivå på ≥ 8 ng/ml under veckan före randomisering. Utredarna bör göra justeringar av takrolimusdoseringen för att fortsätta att nå dalvärden över 8 ng/ml före randomisering.
Exklusions kriterier
- Patienter som är mottagare av flera vävnadstransplantationer av fasta organ eller cellöar, eller som tidigare har fått ett organ eller vävnadstransplantation. Patienter som har en kombinerad lever-njurtransplantation.
- Mottagare av en lever från en levande givare, eller av en delad lever.
- Historik av malignitet i något organsystem under de senaste 5 åren oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser, annat än icke-metastaserande basal- eller skivepitelcancer i huden, eller HCC (hepatocellulärt karcinom) (se nästa kriterier).
- Hepatocellulärt karcinom som inte uppfyller Milano-kriterierna (1 knöl ≤ 5 cm, 2-3 knölar alla < 3 cm) vid tidpunkten för transplantation enligt explantationshistologi av mottagarlevern.
- All användning av antikroppsinduktionsterapi.
- Patienter med känd överkänslighet mot de läkemedel som användes i studien eller deras klass, eller mot något av hjälpämnena.
- Patienter som är mottagare av ABO-inkompatibla transplantationstransplantat.
- Mottagare av organ från donatorer som testats positivt för Hepatit B-ytantigen eller HIV exkluderas.
- Patienter som har något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kan avsevärt förändra absorptionen, distributionen, metabolismen och utsöndringen av studieläkemedlet.
- Kvinnor i fertil ålder (WOCBP).
- Patienter med någon historia av koagulopati eller medicinskt tillstånd som kräver långvarig antikoagulering som skulle utesluta leverbiopsi efter transplantation. (Lågdos aspirinbehandling eller avbrott av kronisk antikoagulantia är tillåten).
Andra protokolldefinierade inklusions-/exkluderingskriterier kan gälla.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Everolimus + reducerad takrolimus
Låg dos takrolimus (takrolimus reducerad) + everolimus + kortikosteroider.
|
Efter att dalvärdena för everolimus helblod bekräftats vara inom målintervallet 3-8 ng/ml, började takrolimus nedtrappning, vilket uppnådde en målvärde för takrolimus helblods dalnivå på 3-5 ng/ml 3 veckor efter randomisering, en nivå som bibehölls under studiens varaktighet.
Andra namn:
Everolimus påbörjades inom 24 timmar efter randomisering med en dos på 1,0 mg två gånger dagligen (bid, 2 mg daglig dos).
Dosen justerades för att bibehålla everolimus dalvärden i blodet mellan 3-8 ng/ml under hela studien.
Andra namn:
För patienter i alla grupper påbörjades kortikosteroider vid eller före tidpunkten för transplantation enligt lokal praxis.
Kortikosteroider kunde användas under hela studien men kunde inte elimineras före månad 6.
|
|
EXPERIMENTELL: Takrolimus eliminering
Lågdos takrolimus (till månad 4, sedan eliminerad takrolimus) + everolimus + kortikosteroider.
|
För patienter i alla grupper påbörjades kortikosteroider vid eller före tidpunkten för transplantation enligt lokal praxis.
Kortikosteroider kunde användas under hela studien men kunde inte elimineras före månad 6.
Efter att dalvärdena för everolimus helblod hade bekräftats vara inom målintervallet 3-8 ng/ml, började takrolimus nedtrappning, vilket uppnådde en målvärde för takrolimus helblods dalnivå på 3-5 ng/ml 3 veckor efter randomisering.
Eliminering av takrolimus påbörjades med början vid månad 4. Takrolimus minskade efter att dalvärdena för everolimus helblod låg inom målintervallet 6-10 ng/ml.
Takrolimus eliminerades fullständigt i slutet av månad 4.
Andra namn:
Everolimus påbörjades inom 24 timmar efter randomisering med en dos på 1,0 mg två gånger dagligen (bid, 2 mg daglig dos).
Dosen justerades för att bibehålla everolimus dalvärden i blodet mellan 3-8 ng/ml fram till månad 4; från och med månad 4 justerades dosen för att bibehålla everolimus dalvärden i blodet mellan 6-10 ng/ml.
Andra namn:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Takrolimuskontroll
Kontrolldos takrolimus + kortikosteroider.
|
För patienter i alla grupper påbörjades kortikosteroider vid eller före tidpunkten för transplantation enligt lokal praxis.
Kortikosteroider kunde användas under hela studien men kunde inte elimineras före månad 6.
Lågnivåerna för takrolimus var inriktade på att bibehållas vid 8-12 ng/ml fram till månad 4. Vid 4:e månaden sänktes dalnivåerna för takrolimus i helblod till en måldalvärde på 6-10 ng/ml under resten av studien.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Incidensfrekvens av misslyckad kompositeffekt från randomisering till månad 12
Tidsram: Randomisering till månad 12
|
Sammansatt effektsvikt definierades som behandlad biopsi bevisad akut avstötning (tBPAR), förlust av transplantat eller död. En BPAR definierades som en akut avstötning bekräftad genom biopsi med en avstötningsaktivitetsindex (RAI) poäng ≥ 3. tBPAR definierades som en BPAR som behandlades med anti-avstötningsterapi. RAI används för att bedöma leverbiopsier med akut avstötning och är sammansatt av 3 kategorier (portalinflammation, gallgångsinflammationsskada, venös endotelinflammation) var och en poängsatt på en skala från 0 (frånvarande) till 3 (allvarlig) av en utbildad patolog. Den totala RAI-poängen = summan av poängen för de 3 kategorierna och sträcker sig från 0 till 9, med en högre poäng som indikerar större avslag. Transplantatet antogs vara förlorat den dag då patienten nyligen listades för ett levertransplantat, de fick en omtransplantation eller dog. Förekomsten av sammansatt effektivitetsfel uppskattades med en formel för Kaplan-Meier-produktgräns. |
Randomisering till månad 12
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Incidensfrekvens av misslyckad kompositeffekt från randomisering till månad 24
Tidsram: Randomisering till månad 24
|
Sammansatt effektsvikt definierades som behandlad biopsi bevisad akut avstötning (tBPAR), förlust av transplantat eller död. Förekomsten av sammansatt effektivitetsfel uppskattades med en formel för Kaplan-Meier-produktgräns. |
Randomisering till månad 24
|
|
Incidensfrekvens av behandlad biopsi bevisad akut avstötning (tBPAR) vid månaderna 12 och 24
Tidsram: Randomisering till månad 24
|
tBPAR definierades som en akut avstötning bekräftad genom biopsi med en avstötningsaktivitetsindex (RAI) poäng ≥ 3, som behandlades med anti-avstötningsterapi. Leverbiopsier samlades in för alla fall av misstänkt akut avstötning, helst inom 24 timmar, senast inom 48 timmar, närhelst det är kliniskt möjligt. RAI används för att bedöma leverbiopsier med akut avstötning och är sammansatt av 3 kategorier (portalinflammation, gallgångsinflammationsskada, venös endotelinflammation) var och en poängsatt på en skala från 0 (frånvarande) till 3 (allvarlig) av en utbildad patolog. Den totala RAI-poängen = summan av poängen för de 3 kategorierna och sträcker sig från 0 till 9, med en högre poäng som indikerar större avslag. Transplantatet antogs vara förlorat den dag då patienten nyligen listades för ett levertransplantat, de fick en omtransplantation eller dog. Incidensen av tBPAR uppskattades med en produktgränsformel från Kaplan-Meier. |
Randomisering till månad 24
|
|
Förändring i njurfunktion från randomisering till månader 12 och 24
Tidsram: Randomisering till månad 24
|
Förändring i njurfunktionen bedömdes med den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) med den förkortade (4 variabler) formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4) som utvecklades av MDRD Study Group och har validerats hos patienter med kroniska njursjukdom. MDRD-4-formeln som används för eGFR-beräkningen är: eGFR (mL/min/1,73m^2) = 186,3*(C^-1,154)*(A^-0,203)*G*R, där C är serumkoncentrationen av kreatinin (mg/dL), A är ålder (år), G=0,742 när kön är kvinna, annars G=1, R=1,21 när ras är svart, annars R=1. Förändringarna i njurfunktionen analyserades via analys av kovarians (ANCOVA) med behandling, status före transplantation av hepatit C-virus och randomisering av eGFR som kovariater. Baserat på dessa ANCOVA-analyser rapporterades minsta kvadraters medelvärde och standardfel för förändring. |
Randomisering till månad 24
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Charlton M, Rinella M, Patel D, McCague K, Heimbach J, Watt K. Everolimus Is Associated With Less Weight Gain Than Tacrolimus 2 Years After Liver Transplantation: Results of a Randomized Multicenter Study. Transplantation. 2017 Dec;101(12):2873-2882. doi: 10.1097/TP.0000000000001913.
- Fischer L, Saliba F, Kaiser GM, De Carlis L, Metselaar HJ, De Simone P, Duvoux C, Nevens F, Fung JJ, Dong G, Rauer B, Junge G; H2304 Study Group. Three-year Outcomes in De Novo Liver Transplant Patients Receiving Everolimus With Reduced Tacrolimus: Follow-Up Results From a Randomized, Multicenter Study. Transplantation. 2015 Jul;99(7):1455-62. doi: 10.1097/TP.0000000000000555.
- Saliba F, De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Jonas S, Sudan D, Fischer L, Duvoux C, Chavin KD, Koneru B, Huang MA, Chapman WC, Foltys D, Dong G, Lopez PM, Fung J, Junge G; H2304 Study Group. Renal function at two years in liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2013 Jul;13(7):1734-45. doi: 10.1111/ajt.12280. Epub 2013 May 28.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
1 januari 2008
Primärt slutförande (FAKTISK)
1 april 2012
Avslutad studie (FAKTISK)
1 april 2012
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
13 februari 2008
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
22 februari 2008
Första postat (UPPSKATTA)
25 februari 2008
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)
27 maj 2013
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
17 maj 2013
Senast verifierad
1 maj 2013
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CRAD001H2304
- 2007-001821-85 (EUDRACT_NUMBER)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .