Eficácia e Segurança do Everolimo Controlado por Concentração para Eliminar ou Reduzir o Tacrolimo Comparado ao Tacrolimo em Novos Receptores de Transplante de Fígado (RAD)
17 de maio de 2013 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals
Um estudo de 24 meses, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado para avaliar a eficácia e a segurança do everolimus controlado por concentração para eliminar ou reduzir o tacrolimus em comparação com o tacrolimus em receptores de transplante de fígado de Novo
Este estudo foi elaborado para abordar questões importantes que afetam os receptores de aloenxertos hepáticos, bem como os médicos, ou seja, função renal, redução ou descontinuação de tacrolimus logo após o transplante e taxa de progressão da fibrose em pacientes positivos para o vírus da hepatite C (HCV).
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Descrição detalhada
Este estudo de 24 meses consistiu em um período de triagem, um período de linha de base (3 a 7 dias após o transplante) seguido por um período inicial que terminou no dia da randomização em 30 dias (± 5 dias) após o transplante. Os pacientes foram selecionados para elegibilidade antes do transplante de fígado.
Os pacientes submetidos a transplante hepático bem-sucedido iniciaram um regime à base de tacrolimus que incluía corticosteróides e entraram no período basal (entre 3 e 7 dias após o transplante).
Aos 30 (± 5) dias após o transplante, os pacientes que atenderam aos critérios adicionais de inclusão/exclusão de randomização foram randomizados para o estudo.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
719
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13353
- Novartis Investigative Site
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Essen, Alemanha, 45147
- Novartis Investigative Site
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Hamburg, Alemanha, 20246
- Novartis Investigative Site
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Heidelberg, Alemanha, 69120
- Novartis Investigative Site
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Jena, Alemanha, 07740
- Novartis Investigative Site
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Leipzig, Alemanha, 04103
- Novartis Investigative Site
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Mainz, Alemanha, 55131
- Novartis Investigative Site
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Regensburg, Alemanha, 93053
- Novartis Investigative Site
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Buenos Aires, Argentina, W3400ABH
- Novartis Investigative Site
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Buenos Aires, Argentina, C1118AAT
- Novartis Investigative Site
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Buenos Aires, Argentina, C1181ACH
- Novartis Investigative Site
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Buenos Aires
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San Martin, Buenos Aires, Argentina, C1107BEA
- Novartis Investigative Site
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Santa Fe
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Rosario, Santa Fe, Argentina, C2000DSR
- Novartis Investigative Site
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New South Wales
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Camperdown, New South Wales, Austrália, 2050
- Novartis Investigative Site
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South Australia
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Bedford Park, South Australia, Austrália, 5042
- Novartis Investigative Site
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Victoria
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Heidelberg, Victoria, Austrália, 3084
- Novartis Investigative Site
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Western Australia
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Nedlands, Western Australia, Austrália, 6009
- Novartis Investigative Site
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RJ
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Rio de Janeiro, RJ, Brasil, 21041-030
- Novartis Investigative Site
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RS
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Porto Alegre, RS, Brasil, 90020-090
- Novartis Investigative Site
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SC
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Blumenau, SC, Brasil, 89010-500
- Novartis Investigative Site
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SP
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Ribeirao Preto, SP, Brasil, 14048-900
- Novartis Investigative Site
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São Paulo, SP, Brasil, 01323-900
- Novartis Investigative Site
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Gent, Bélgica, 9000
- Novartis Investigative Site
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Leuven, Bélgica, 3000
- Novartis Investigative Site
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Liege, Bélgica, 4000
- Novartis Investigative Site
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2B7
- Novartis Investigative Site
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 1M9
- Novartis Investigative Site
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Ontario
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London, Ontario, Canadá, N6A 5A5
- Novartis Investigative Site
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2C4
- Novartis Investigative Site
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Bogotá, Colômbia
- Novartis Investigative Site
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Cali, Colômbia
- Novartis Investigative Site
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Medellín, Colômbia
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espanha, 28007
- Novartis Investigative Site
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Cataluña
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Barcelona, Cataluña, Espanha, 08035
- Novartis Investigative Site
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Barcelona, Cataluña, Espanha, 08036
- Novartis Investigative Site
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Hospitalet de Llobregat, Cataluña, Espanha, 08907
- Novartis Investigative Site
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, Espanha, 46026
- Novartis Investigative Site
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Madrid
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Majadanonda, Madrid, Espanha, 28222
- Novartis Investigative Site
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Navarra
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Pamplona, Navarra, Espanha, 31002
- Novartis Investigative Site
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País Vasco
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Baracaldo, País Vasco, Espanha, 48903
- Novartis Investigative Site
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Novartis Investigative Site
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- Novartis Investigative Site
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Novartis Investigative Site
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- Novartis Investigative Site
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Novartis Investigative Site
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007-2197
- Novartis Investigative Site
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33606
- Novartis Investigative Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30309
- Novartis Investigative Site
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- Novartis Investigative Site
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536-0293
- Novartis Investigative Site
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202-2689
- Novartis Investigative Site
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Novartis Investigative Site
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Missouri
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St. Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Novartis Investigative Site
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New Jersey
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Newark, New Jersey, Estados Unidos, 07101
- Novartis Investigative Site
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- Novartis Investigative Site
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Novartis Investigative Site
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- Novartis Investigative Site
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Novartis Investigative Site
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Novartis Investigative Site
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73112
- Novartis Investigative Site
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97201-3098
- Novartis Investigative Site
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Novartis Investigative Site
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Novartis Investigative Site
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Novartis Investigative Site
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
- Novartis Investigative Site
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75208-2312
- Novartis Investigative Site
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Novartis Investigative Site
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-2400
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federação Russa, 123182
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federação Russa, 129010
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux Cedex, França, 33076
- Novartis Investigative Site
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Clichy, França, 92110
- Novartis Investigative Site
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Creteil, França, 94010
- Novartis Investigative Site
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Lille, França, 59000
- Novartis Investigative Site
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Marseille, França, 13385
- Novartis Investigative Site
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Montpellier, França, 34295
- Novartis Investigative Site
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Villejuif, França, 94805
- Novartis Investigative Site
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Rotterdam, Holanda, 3015 CE
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungria, 1082
- Novartis Investigative Site
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Dublin 4, Irlanda
- Novartis Investigative Site
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Jerusalem, Israel, 91120
- Novartis Investigative Site
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Tel-Aviv, Israel, 64239
- Novartis Investigative Site
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Pisa, Itália, 56124
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Itália, 20162
- Novartis Investigative Site
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MO
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Modena, MO, Itália, 41100
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Itália, 00161
- Novartis Investigative Site
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TO
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Torino, TO, Itália, 10126
- Novartis Investigative Site
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Edinburgh, Reino Unido, ED16 4SA
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, SE5 9RS
- Novartis Investigative Site
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Praha 4, República Checa, 140 21
- Novartis Investigative Site
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Stockholm, Suécia, 141 86
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 70 anos (ADULTO, OLDER_ADULT)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado por escrito e aderir ao regime de estudo.
- Receptores de 18 a 70 anos de idade de um transplante primário de fígado de um doador falecido.
- Receptores que iniciaram um regime imunossupressor que contém corticosteróides e tacrolimus, 3-7 dias após o transplante.
- Status confirmado do vírus da hepatite C (HCV) do destinatário na triagem (por anticorpo ou por PCR (reação em cadeia da polimerase).
- O aloenxerto está funcionando em um nível aceitável no momento da randomização, conforme definido pelos valores laboratoriais específicos do protocolo.
- Modificação Abreviada da Dieta na Doença Renal taxa de filtração glomerular estimada (MDRD eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73m2. Os resultados obtidos até 5 dias antes da randomização são aceitáveis, no entanto, não antes do dia 25 após o transplante.
- Verificação de pelo menos 1 nível mínimo de tacrolimus de ≥ 8 ng/mL na semana anterior à randomização. Os investigadores devem fazer ajustes na dosagem de tacrolimus para continuar a atingir os níveis mínimos acima de 8 ng/mL antes da randomização.
Critério de exclusão
- Pacientes que são receptores de múltiplos órgãos sólidos ou transplantes de tecido celular de ilhotas, ou que receberam anteriormente um transplante de órgão ou tecido. Pacientes que fizeram um transplante combinado de fígado e rim.
- Destinatários de um fígado de um doador vivo ou de um fígado dividido.
- História de malignidade de qualquer sistema orgânico nos últimos 5 anos, havendo ou não evidência de recorrência local ou metástases, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático da pele ou CHC (carcinoma hepatocelular) (ver os próximos critérios).
- Carcinoma hepatocelular que não preenche os critérios de Milan (1 nódulo ≤ 5 cm, 2-3 nódulos todos < 3 cm) no momento do transplante de acordo com a histologia do explante do fígado receptor.
- Qualquer uso de terapia de indução de anticorpos.
- Pacientes com hipersensibilidade conhecida aos medicamentos usados no estudo ou sua classe, ou a qualquer um dos excipientes.
- Pacientes que são receptores de enxertos de transplante ABO incompatíveis.
- Receptores de órgãos de doadores com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou HIV são excluídos.
- Pacientes com qualquer condição médica ou cirúrgica que, na opinião do investigador, possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento do estudo.
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP).
- Pacientes com qualquer história de coagulopatia ou condição médica que requeira anticoagulação de longo prazo que impeça a biópsia hepática após o transplante. (Tratamento com aspirina em baixa dose ou interrupção do anticoagulante crônico é permitido).
Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Everolimo + tacrolimo reduzido
Baixa dose de tacrolimus (tacrolimus reduzido) + everolimus + corticosteróides.
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Após a confirmação de que os níveis mínimos de everolimo no sangue total estavam na faixa-alvo de 3-8 ng/mL, iniciou-se a redução gradual do tacrolimo, atingindo um nível-alvo de tacrolimo no sangue total de 3-5 ng/mL em 3 semanas após a randomização, um nível que foi mantida durante todo o estudo.
Outros nomes:
O everolimus foi iniciado dentro de 24 horas após a randomização em uma dose de 1,0 mg duas vezes ao dia (bid, dose diária de 2 mg).
A dose foi ajustada para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimus entre 3-8 ng/mL durante o estudo.
Outros nomes:
Para pacientes em todos os grupos, os corticosteroides foram iniciados no momento do transplante ou antes dele, de acordo com a prática local.
Os corticosteróides podem ser usados durante o estudo, mas não podem ser eliminados antes do mês 6.
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EXPERIMENTAL: Eliminação de tacrolimus
Tacrolimus em baixa dose (até o mês 4, então tacrolimus eliminado) + everolimus + corticosteroides.
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Para pacientes em todos os grupos, os corticosteroides foram iniciados no momento do transplante ou antes dele, de acordo com a prática local.
Os corticosteróides podem ser usados durante o estudo, mas não podem ser eliminados antes do mês 6.
Após a confirmação de que os níveis mínimos de everolimo no sangue total estavam na faixa-alvo de 3-8 ng/mL, a redução gradual do tacrolimo começou, atingindo um nível-alvo de tacrolimo no sangue total de 3-5 ng/mL em 3 semanas após a randomização.
A eliminação do tacrolimus foi iniciada no mês 4. O tacrolimus foi reduzido gradualmente após os níveis mínimos de everolimus no sangue total estarem dentro do intervalo alvo de 6-10 ng/mL.
O tacrolimus foi completamente eliminado no final do mês 4.
Outros nomes:
O everolimus foi iniciado dentro de 24 horas após a randomização em uma dose de 1,0 mg duas vezes ao dia (bid, dose diária de 2 mg).
A dose foi ajustada para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimo entre 3-8 ng/mL até o Mês 4; a partir do mês 4, a dose foi ajustada para manter os níveis sanguíneos mínimos de everolimus entre 6-10 ng/mL.
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Controle de tacrolimo
Dose controle de tacrolimus + corticosteróides.
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Para pacientes em todos os grupos, os corticosteroides foram iniciados no momento do transplante ou antes dele, de acordo com a prática local.
Os corticosteróides podem ser usados durante o estudo, mas não podem ser eliminados antes do mês 6.
Os níveis mínimos de tacrolimus foram direcionados para serem mantidos em 8-12 ng/mL até o mês 4. No mês 4, os níveis mínimos de tacrolimus no sangue total diminuíram para um nível mínimo alvo de 6-10 ng/mL para o restante do estudo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de incidência de falha na eficácia composta desde a randomização até o mês 12
Prazo: Randomização para o Mês 12
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A falha de eficácia composta foi definida como rejeição aguda comprovada por biópsia tratada (tBPAR), perda do enxerto ou morte. Um BPAR foi definido como uma rejeição aguda confirmada por biópsia com uma pontuação do Índice de Atividade de Rejeição (RAI) ≥ 3. tBPAR foi definido como um BPAR que foi tratado com terapia anti-rejeição. O RAI é usado para pontuar biópsias hepáticas com rejeição aguda e é composto por 3 categorias (inflamação portal, dano por inflamação do ducto biliar, inflamação endotelial venosa), cada uma pontuada em uma escala de 0 (ausente) a 3 (grave) por um patologista treinado. A pontuação total do RAI = a soma das pontuações das 3 categorias e varia de 0 a 9, sendo que maior pontuação indica maior rejeição. Presume-se que o enxerto foi perdido no dia em que o paciente foi listado para um enxerto de fígado, recebeu um retransplante de enxerto ou morreu. As taxas de incidência de falha de eficácia composta foram estimadas com uma fórmula limite de produto de Kaplan-Meier. |
Randomização para o Mês 12
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de incidência de falha de eficácia composta desde a randomização até o mês 24
Prazo: Randomização para o Mês 24
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A falha de eficácia composta foi definida como rejeição aguda comprovada por biópsia tratada (tBPAR), perda do enxerto ou morte. As taxas de incidência de falha de eficácia composta foram estimadas com uma fórmula limite de produto de Kaplan-Meier. |
Randomização para o Mês 24
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Taxa de incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia tratada (tBPAR) nos meses 12 e 24
Prazo: Randomização para o Mês 24
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tBPAR foi definido como uma rejeição aguda confirmada por biópsia com um índice de atividade de rejeição (RAI) ≥ 3, que foi tratado com terapia anti-rejeição. Biópsias hepáticas foram coletadas em todos os casos de suspeita de rejeição aguda preferencialmente em 24 horas, no máximo em 48 horas, sempre que clinicamente possível. O RAI é usado para pontuar biópsias hepáticas com rejeição aguda e é composto por 3 categorias (inflamação portal, dano por inflamação do ducto biliar, inflamação endotelial venosa), cada uma pontuada em uma escala de 0 (ausente) a 3 (grave) por um patologista treinado. A pontuação total do RAI = a soma das pontuações das 3 categorias e varia de 0 a 9, sendo que maior pontuação indica maior rejeição. Presume-se que o enxerto foi perdido no dia em que o paciente foi listado para um enxerto de fígado, recebeu um retransplante de enxerto ou morreu. As taxas de incidência de tBPAR foram estimadas com uma fórmula limite de produto de Kaplan-Meier. |
Randomização para o Mês 24
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Mudança na função renal da randomização para os meses 12 e 24
Prazo: Randomização para o Mês 24
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A alteração na função renal foi avaliada pela taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) usando a fórmula abreviada (4 variáveis) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4), desenvolvida pelo MDRD Study Group e validada em pacientes com doença crônica doença renal. A fórmula MDRD-4 usada para o cálculo da eGFR é: eGFR (mL/min/1,73m^2) = 186,3*(C^-1,154)*(A^-0,203)*G*R, onde C é a concentração sérica de creatinina (mg/dL), A é a idade (anos), G=0,742 quando sexo é feminino, caso contrário G=1, R=1,21 quando raça é negra, caso contrário R=1. As alterações na função renal foram analisadas através da análise de covariância (ANCOVA) com tratamento, status do vírus da hepatite C pré-transplante e randomização eGFR como covariáveis. Com base nessas análises ANCOVA, a média dos mínimos quadrados e os erros padrão de mudança foram relatados. |
Randomização para o Mês 24
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Charlton M, Rinella M, Patel D, McCague K, Heimbach J, Watt K. Everolimus Is Associated With Less Weight Gain Than Tacrolimus 2 Years After Liver Transplantation: Results of a Randomized Multicenter Study. Transplantation. 2017 Dec;101(12):2873-2882. doi: 10.1097/TP.0000000000001913.
- Fischer L, Saliba F, Kaiser GM, De Carlis L, Metselaar HJ, De Simone P, Duvoux C, Nevens F, Fung JJ, Dong G, Rauer B, Junge G; H2304 Study Group. Three-year Outcomes in De Novo Liver Transplant Patients Receiving Everolimus With Reduced Tacrolimus: Follow-Up Results From a Randomized, Multicenter Study. Transplantation. 2015 Jul;99(7):1455-62. doi: 10.1097/TP.0000000000000555.
- Saliba F, De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Jonas S, Sudan D, Fischer L, Duvoux C, Chavin KD, Koneru B, Huang MA, Chapman WC, Foltys D, Dong G, Lopez PM, Fung J, Junge G; H2304 Study Group. Renal function at two years in liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2013 Jul;13(7):1734-45. doi: 10.1111/ajt.12280. Epub 2013 May 28.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de janeiro de 2008
Conclusão Primária (REAL)
1 de abril de 2012
Conclusão do estudo (REAL)
1 de abril de 2012
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
13 de fevereiro de 2008
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
22 de fevereiro de 2008
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
25 de fevereiro de 2008
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
27 de maio de 2013
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
17 de maio de 2013
Última verificação
1 de maio de 2013
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CRAD001H2304
- 2007-001821-85 (EUDRACT_NUMBER)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .