Eficacia y seguridad del everolimus controlado por concentración para eliminar o reducir el tacrolimus en comparación con el tacrolimus en receptores de trasplante hepático de novo (RAD)
17 de mayo de 2013 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals
Estudio de 24 meses, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado para evaluar la eficacia y la seguridad del everolimus de concentración controlada para eliminar o reducir el tacrolimus en comparación con el tacrolimus en receptores de trasplantes de hígado de novo
Este ensayo fue diseñado para abordar cuestiones importantes que afectan a los receptores de aloinjertos hepáticos, así como a los médicos, es decir, la función renal, la reducción o interrupción de tacrolimus después del trasplante temprano y la tasa de progresión de la fibrosis en pacientes positivos para el virus de la hepatitis C (VHC).
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Descripción detallada
Este estudio de 24 meses consistió en un período de selección, un período de referencia (3 a 7 días después del trasplante) seguido de un período de prueba que finalizó el día de la aleatorización a los 30 días (± 5 días) después del trasplante. Se evaluó la elegibilidad de los pacientes antes del trasplante de hígado.
Los pacientes que se habían sometido a un trasplante de hígado con éxito iniciaron un régimen basado en tacrolimus que incluía corticosteroides y entraron en el período basal (entre 3 y 7 días después del trasplante).
A los 30 (± 5) días posteriores al trasplante, los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión de aleatorización adicionales se aleatorizaron en el estudio.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
719
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 13353
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Essen, Alemania, 45147
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Hamburg, Alemania, 20246
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Heidelberg, Alemania, 69120
- Novartis Investigative Site
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Jena, Alemania, 07740
- Novartis Investigative Site
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Leipzig, Alemania, 04103
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Mainz, Alemania, 55131
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Regensburg, Alemania, 93053
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Buenos Aires, Argentina, W3400ABH
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Buenos Aires, Argentina, C1118AAT
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Buenos Aires, Argentina, C1181ACH
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Buenos Aires
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San Martin, Buenos Aires, Argentina, C1107BEA
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Santa Fe
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Rosario, Santa Fe, Argentina, C2000DSR
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New South Wales
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Camperdown, New South Wales, Australia, 2050
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South Australia
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Bedford Park, South Australia, Australia, 5042
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Victoria
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Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
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Western Australia
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Nedlands, Western Australia, Australia, 6009
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RJ
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Rio de Janeiro, RJ, Brasil, 21041-030
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RS
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Porto Alegre, RS, Brasil, 90020-090
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SC
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Blumenau, SC, Brasil, 89010-500
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SP
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Ribeirao Preto, SP, Brasil, 14048-900
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São Paulo, SP, Brasil, 01323-900
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Gent, Bélgica, 9000
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Leuven, Bélgica, 3000
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Liege, Bélgica, 4000
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2B7
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 1M9
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Ontario
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London, Ontario, Canadá, N6A 5A5
- Novartis Investigative Site
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2C4
- Novartis Investigative Site
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Bogotá, Colombia
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Cali, Colombia
- Novartis Investigative Site
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Medellín, Colombia
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Madrid, España, 28007
- Novartis Investigative Site
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Cataluña
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Barcelona, Cataluña, España, 08035
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Barcelona, Cataluña, España, 08036
- Novartis Investigative Site
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Hospitalet de Llobregat, Cataluña, España, 08907
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, España, 46026
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Madrid
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Majadanonda, Madrid, España, 28222
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Navarra
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Pamplona, Navarra, España, 31002
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País Vasco
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Baracaldo, País Vasco, España, 48903
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007-2197
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33606
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30309
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536-0293
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202-2689
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Novartis Investigative Site
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Missouri
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St. Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Novartis Investigative Site
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New Jersey
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Newark, New Jersey, Estados Unidos, 07101
- Novartis Investigative Site
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- Novartis Investigative Site
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Novartis Investigative Site
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- Novartis Investigative Site
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Novartis Investigative Site
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73112
- Novartis Investigative Site
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97201-3098
- Novartis Investigative Site
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Novartis Investigative Site
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Novartis Investigative Site
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Novartis Investigative Site
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
- Novartis Investigative Site
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75208-2312
- Novartis Investigative Site
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Novartis Investigative Site
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-2400
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 123182
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 129010
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux Cedex, Francia, 33076
- Novartis Investigative Site
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Clichy, Francia, 92110
- Novartis Investigative Site
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Creteil, Francia, 94010
- Novartis Investigative Site
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Lille, Francia, 59000
- Novartis Investigative Site
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Marseille, Francia, 13385
- Novartis Investigative Site
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Montpellier, Francia, 34295
- Novartis Investigative Site
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Villejuif, Francia, 94805
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hungría, 1082
- Novartis Investigative Site
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Dublin 4, Irlanda
- Novartis Investigative Site
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Jerusalem, Israel, 91120
- Novartis Investigative Site
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Tel-Aviv, Israel, 64239
- Novartis Investigative Site
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Pisa, Italia, 56124
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Italia, 20162
- Novartis Investigative Site
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MO
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Modena, MO, Italia, 41100
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Italia, 00161
- Novartis Investigative Site
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TO
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Torino, TO, Italia, 10126
- Novartis Investigative Site
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Rotterdam, Países Bajos, 3015 CE
- Novartis Investigative Site
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Edinburgh, Reino Unido, ED16 4SA
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, SE5 9RS
- Novartis Investigative Site
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Praha 4, República Checa, 140 21
- Novartis Investigative Site
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Stockholm, Suecia, 141 86
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 70 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Capacidad y disposición para dar su consentimiento informado por escrito y adherirse al régimen del estudio.
- Receptores de 18 a 70 años de edad de un trasplante primario de hígado de un donante fallecido.
- Receptores que han iniciado un régimen inmunosupresor que contiene corticosteroides y tacrolimus, 3-7 días después del trasplante.
- Estado del virus de la hepatitis C (VHC) del receptor confirmado en la selección (ya sea por anticuerpos o por PCR (reacción en cadena de la polimerasa).
- El aloinjerto funciona a un nivel aceptable en el momento de la aleatorización según lo definido por los valores de laboratorio específicos del protocolo.
- Modificación abreviada de la dieta en enfermedad renal tasa de filtración glomerular estimada (TFGe MDRD) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Los resultados obtenidos dentro de los 5 días anteriores a la aleatorización son aceptables, sin embargo, no antes del día 25 posterior al trasplante.
- Verificación de al menos 1 nivel valle de tacrolimus de ≥ 8 ng/ml en la semana anterior a la aleatorización. Los investigadores deben hacer ajustes en la dosis de tacrolimus para continuar alcanzando los niveles mínimos por encima de 8 ng/mL antes de la aleatorización.
Criterio de exclusión
- Pacientes que son receptores de múltiples trasplantes de órganos sólidos o tejidos de células de los islotes, o que han recibido previamente un trasplante de órganos o tejidos. Pacientes que tienen un trasplante combinado de hígado y riñón.
- Receptores de un hígado de donante vivo, o de un hígado partido.
- Antecedentes de malignidad de cualquier sistema de órganos en los últimos 5 años, ya sea que haya o no evidencia de recurrencia local o metástasis, que no sea carcinoma de piel de células escamosas o basales no metastásico, o CHC (carcinoma hepatocelular) (consulte los siguientes criterios).
- Carcinoma hepatocelular que no cumple los criterios de Milán (1 nódulo ≤ 5 cm, 2-3 nódulos todos < 3 cm) en el momento del trasplante según la histología del explante del hígado receptor.
- Cualquier uso de la terapia de inducción de anticuerpos.
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a los fármacos utilizados en estudio o de su clase, o a alguno de los excipientes.
- Pacientes que son receptores de injertos de trasplante ABO incompatibles.
- Se excluyen los receptores de órganos de donantes con resultado positivo para antígeno de superficie de hepatitis B o VIH.
- Pacientes que tengan alguna afección quirúrgica o médica que, en opinión del investigador, pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco del estudio.
- Mujeres en edad fértil (WOCBP).
- Pacientes con antecedentes de coagulopatía o afección médica que requiera anticoagulación a largo plazo que impida la realización de una biopsia de hígado después del trasplante. (Se permite el tratamiento con aspirina a dosis bajas o la interrupción del anticoagulante crónico).
Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Everolimus + tacrolimus reducido
Tacrolimus a dosis baja (tacrolimus reducido) + everolimus + corticoides.
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Después de que se confirmara que los niveles mínimos de everolimus en sangre total se encontraban en el rango objetivo de 3-8 ng/mL, se inició la reducción gradual de tacrolimus, alcanzando un nivel mínimo de tacrolimus en sangre total de 3-5 ng/mL 3 semanas después de la aleatorización, un nivel que se mantuvo durante la duración del estudio.
Otros nombres:
Everolimus se inició dentro de las 24 horas posteriores a la aleatorización a una dosis de 1,0 mg dos veces al día (oferta, dosis diaria de 2 mg).
La dosis se ajustó para mantener los niveles mínimos de everolimus en sangre entre 3 y 8 ng/mL durante la duración del estudio.
Otros nombres:
Para los pacientes de todos los grupos, los corticosteroides se iniciaron en el momento del trasplante o antes de este, de acuerdo con la práctica local.
Los corticosteroides podrían usarse durante la duración del estudio, pero no podrían eliminarse antes del Mes 6.
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EXPERIMENTAL: Eliminación de tacrolimus
Tacrolimus a dosis bajas (hasta el Mes 4, luego se elimina el tacrolimus) + everolimus + corticoides.
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Para los pacientes de todos los grupos, los corticosteroides se iniciaron en el momento del trasplante o antes de este, de acuerdo con la práctica local.
Los corticosteroides podrían usarse durante la duración del estudio, pero no podrían eliminarse antes del Mes 6.
Después de que se confirmara que los niveles mínimos de everolimus en sangre completa estaban en el rango objetivo de 3-8 ng/mL, se inició la reducción gradual de tacrolimus, logrando un nivel mínimo de tacrolimus en sangre total objetivo de 3-5 ng/mL 3 semanas después de la aleatorización.
La eliminación del tacrolimus se inició a partir del mes 4. El tacrolimus se redujo gradualmente después de que los niveles mínimos de everolimus en sangre total estuvieran dentro del rango objetivo de 6-10 ng/mL.
El tacrolimus se eliminó por completo al final del mes 4.
Otros nombres:
Everolimus se inició dentro de las 24 horas posteriores a la aleatorización a una dosis de 1,0 mg dos veces al día (oferta, dosis diaria de 2 mg).
La dosis se ajustó para mantener los niveles mínimos de everolimus en sangre entre 3 y 8 ng/ml hasta el mes 4; a partir del mes 4, la dosis se ajustó para mantener los niveles mínimos de everolimus en sangre entre 6 y 10 ng/ml.
Otros nombres:
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COMPARADOR_ACTIVO: Control de tacrolimus
Dosis de control tacrolimus + corticoides.
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Para los pacientes de todos los grupos, los corticosteroides se iniciaron en el momento del trasplante o antes de este, de acuerdo con la práctica local.
Los corticosteroides podrían usarse durante la duración del estudio, pero no podrían eliminarse antes del Mes 6.
Los niveles mínimos de tacrolimus se mantuvieron entre 8 y 12 ng/ml hasta el mes 4. En el mes 4, los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total se redujeron a un nivel mínimo objetivo de 6-10 ng/ml durante el resto del estudio.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de incidencia del fracaso de la eficacia compuesta desde la aleatorización hasta el mes 12
Periodo de tiempo: Aleatorización al Mes 12
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El fracaso de la eficacia compuesta se definió como rechazo agudo probado por biopsia tratado (tBPAR), pérdida del injerto o muerte. Un BPAR se definió como un rechazo agudo confirmado por biopsia con una puntuación del índice de actividad de rechazo (RAI) ≥ 3. tBPAR se definió como un BPAR que se trató con terapia antirrechazo. El RAI se utiliza para puntuar biopsias hepáticas con rechazo agudo y se compone de 3 categorías (inflamación portal, daño por inflamación del conducto biliar, inflamación del endotelio venoso), cada una puntuada en una escala de 0 (ausente) a 3 (grave) por un patólogo capacitado. La puntuación total del RAI = la suma de las puntuaciones de las 3 categorías y varía de 0 a 9, donde una puntuación más alta indica un mayor rechazo. Se supuso que el injerto se había perdido el día en que el paciente se inscribió por primera vez para un injerto de hígado, recibió un nuevo trasplante de injerto o murió. Las tasas de incidencia de falla de eficacia compuesta se estimaron con una fórmula de límite de producto de Kaplan-Meier. |
Aleatorización al Mes 12
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de incidencia del fracaso de la eficacia compuesta desde la aleatorización hasta el mes 24
Periodo de tiempo: Aleatorización al Mes 24
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El fracaso de la eficacia compuesta se definió como rechazo agudo probado por biopsia tratado (tBPAR), pérdida del injerto o muerte. Las tasas de incidencia de falla de eficacia compuesta se estimaron con una fórmula de límite de producto de Kaplan-Meier. |
Aleatorización al Mes 24
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Tasa de incidencia de rechazo agudo probado por biopsia tratada (tBPAR) en los meses 12 y 24
Periodo de tiempo: Aleatorización al Mes 24
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tBPAR se definió como un rechazo agudo confirmado por biopsia con una puntuación del índice de actividad de rechazo (RAI) ≥ 3, que se trató con terapia antirrechazo. Se tomaron biopsias hepáticas para todos los casos de sospecha de rechazo agudo preferiblemente dentro de las 24 horas, a más tardar dentro de las 48 horas, siempre que fuera clínicamente posible. El RAI se utiliza para puntuar biopsias hepáticas con rechazo agudo y se compone de 3 categorías (inflamación portal, daño por inflamación del conducto biliar, inflamación del endotelio venoso), cada una puntuada en una escala de 0 (ausente) a 3 (grave) por un patólogo capacitado. La puntuación total del RAI = la suma de las puntuaciones de las 3 categorías y varía de 0 a 9, donde una puntuación más alta indica un mayor rechazo. Se supuso que el injerto se había perdido el día en que el paciente se inscribió por primera vez para un injerto de hígado, recibió un nuevo trasplante de injerto o murió. Las tasas de incidencia de tBPAR se estimaron con una fórmula de límite de producto de Kaplan-Meier. |
Aleatorización al Mes 24
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Cambio en la función renal desde la aleatorización hasta los meses 12 y 24
Periodo de tiempo: Aleatorización al Mes 24
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El cambio en la función renal se evaluó mediante la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) utilizando la fórmula abreviada (4 variables) de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD-4) que fue desarrollada por el MDRD Study Group y ha sido validada en pacientes con enfermedad crónica. nefropatía. La fórmula MDRD-4 utilizada para el cálculo de eGFR es: eGFR (mL/min/1.73m^2) = 186,3*(C^-1,154)*(A^-0,203)*G*R, donde C es la concentración sérica de creatinina (mg/dL), A es la edad (años), G=0.742 cuando el género es femenino, en caso contrario G=1, R=1.21 cuando la raza es negra, en caso contrario R=1. Los cambios en la función renal se analizaron mediante análisis de covarianza (ANCOVA) con el tratamiento, el estado del virus de la hepatitis C antes del trasplante y la eGFR de aleatorización como covariables. Sobre la base de estos análisis ANCOVA, se informaron los errores de cambio estándar y la media de mínimos cuadrados. |
Aleatorización al Mes 24
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Publicaciones y enlaces útiles
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Publicaciones Generales
- Charlton M, Rinella M, Patel D, McCague K, Heimbach J, Watt K. Everolimus Is Associated With Less Weight Gain Than Tacrolimus 2 Years After Liver Transplantation: Results of a Randomized Multicenter Study. Transplantation. 2017 Dec;101(12):2873-2882. doi: 10.1097/TP.0000000000001913.
- Fischer L, Saliba F, Kaiser GM, De Carlis L, Metselaar HJ, De Simone P, Duvoux C, Nevens F, Fung JJ, Dong G, Rauer B, Junge G; H2304 Study Group. Three-year Outcomes in De Novo Liver Transplant Patients Receiving Everolimus With Reduced Tacrolimus: Follow-Up Results From a Randomized, Multicenter Study. Transplantation. 2015 Jul;99(7):1455-62. doi: 10.1097/TP.0000000000000555.
- Saliba F, De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Jonas S, Sudan D, Fischer L, Duvoux C, Chavin KD, Koneru B, Huang MA, Chapman WC, Foltys D, Dong G, Lopez PM, Fung J, Junge G; H2304 Study Group. Renal function at two years in liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2013 Jul;13(7):1734-45. doi: 10.1111/ajt.12280. Epub 2013 May 28.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de enero de 2008
Finalización primaria (ACTUAL)
1 de abril de 2012
Finalización del estudio (ACTUAL)
1 de abril de 2012
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
13 de febrero de 2008
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de febrero de 2008
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
25 de febrero de 2008
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
27 de mayo de 2013
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
17 de mayo de 2013
Última verificación
1 de mayo de 2013
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CRAD001H2304
- 2007-001821-85 (EUDRACT_NUMBER)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .