TMC278-TiDP15-C150: Försök för att undersöka säkerhet, tolerabilitet och plasmafarmakokinetik för flera doser av TMC278LA.

Humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1)-infekterade patienter behandlas rutinmässigt med kombinationer av 3 eller 4 läkemedel (högaktiv antiretroviral terapi [HAART]), inklusive nukleosid/nukleotidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTIs/NtRTIs), icke- nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) och proteashämmare (PI) för att minska risken för utveckling av virusresistens. TMC278 är en ny potent och selektiv NNRTI under utveckling. Det kanske kan förhindra replikering av viruset och därmed förhindra ny HIV-1-infektion. För denna nya indikation är en parenteral (IM = Intramuskulär eller SC = Subkutan) formulering, benämnd TMC278LA, som tillåter sporadisk dosering under utveckling. Som ett andra perspektiv har TMC278LA designats för att klara, för terapeutisk behandling av patienter, med pillerbörda och skyldigheten att ha oavbruten NNRTI-behandling med mycket regelbundna tidsintervall, vilket medför avsevärda begränsningar för efterlevnad av HIV-infekterade patienter. Denna formulering avser att förbättra patientens livskvalitet och läkemedelsöverensstämmelsen med NNRTI-behandlingen. Detta är en randomiserad, dubbelblind (varken patient eller läkare känner till namnet på studieläkemedlet), placebokontrollerad klinisk studie för att utvärdera säkerheten, (lokal) tolerabilitet och plasmafarmakokinetik för flera doser av en ny formulering (nanosuspension) av TMC278LA, innehållande 300 mg TMC278 per ml. Totalt kommer 30 friska frivilliga att väljas ut och delas lika upp i 3 paneler. Denna studie kommer att genomföras på manliga eller kvinnliga frivilliga. Den kliniska studien behöver inte nödvändigtvis vara balanserad vad gäller kön, men den är avsedd att syfta till 50 % av varje kön. Av säkerhetsskäl måste kvinnor vara postmenopausala eller kirurgiskt sterila. Den kliniska studien består av 3 paneler: panel 1 (multipel dos 1 = MD1), panel 2 (multipel dos 2 = MD2) och panel 3 (multipel dos 3 = MD3). MD1, MD2 och MD3 kommer att få en multipel doseringsregim av den nya formuleringen av TMC278LA bestående av 4 på varandra följande IM-doser (med 1-månaders intervall) i Gluteus maximus (MD1 och MD2) eller 4 på varandra följande SC-doser (med 1- månadsintervall) i periumbilical regionen (MD3). Den första dosen (laddningsdosen) är dubbelt så hög som de följande 3 doserna. Data som samlas in efter den första dosen i varje regim kommer att fungera som ett substitut för en enkel dos. Doseringsregimerna är: MD1=600/300/300/300 mg; MD2=1200/600/600/600 (IM) och MD3=1200/600/600/600 mg (SC). Studiepopulationen kommer att omfatta totalt 30 friska vuxna frivilliga. Tio frivilliga kommer att registreras i MD1, MD2 och MD3 (6 på aktiv, 2 på fordon, 2 på saltlösning). Varje IM-dos kommer att ges på ett injektionsställe (IS) (i gluteus maximus-muskeln), förutom 1200 mg-dosen i MD2 för vilken 600 mg kommer att injiceras i varje muskel (vänster och höger gluteus maximus-muskel). På samma sätt kommer SC-doserna att ges vid en IS (periumbilical region), med undantag för laddningsdosen på 1200 mg för vilken 600 mg kommer att injiceras i två IS:er på båda ställena av naveln. Den nya formuleringen har en koncentration på 300 mg/ml TMC278LA. Därför är den maximala volymen som ska injiceras per injektionsställe 2 ml. För flera injektionspaneler rekommenderas rotation av injektionsstället. Syftet med dossekvensen i alla 3 MD-panelerna är att tillhandahålla en laddningsdos för 300 mg (MD1) och 600 mg (MD2, 3) en gång i månaden. Inom farmakokinetiken avser en laddningsdos en initial högre dos av ett läkemedel som kan ges i början av en behandlingskur innan den sjunker till en lägre underhållsdos. En första säkerhetsgenomgång planeras efter de första 3 patienterna och om inga akuta effekter observeras kommer följande 3 patienter att doseras. En 2:a säkerhetsgenomgång planeras och om inga akuta effekter observeras kommer de sista 4 patienterna att doseras. Inom varje panel kommer den andra dosen endast att administreras när den första dosen ansågs säker och väl tolererad. Den första dosen av MD2 startar 1 månad efter start av MD1, när den första IM-dosen av MD1 har utvärderats i ett Data Review Meeting (DRM), cirka 3 veckor efter dosering, och anses vara säker och väl tolererad. På samma sätt kommer MD3 att starta efter att den första dosen i MD2 anses vara säker och väl tolererad under en DRM. En extra DRM kommer att planeras cirka 3 veckor efter den 4:e dosen av varje panel, för att utvärdera säkerheten och (lokal) tolerabilitet efter 4 på varandra följande doser som ges med 1 månads intervall. Dosbegränsande toxiciteter och stoppregler kommer att vägleda beslutsfattande under DRM. Vid DRM kommer all säkerhet, lokal tolerabilitet, systemisk tolerabilitet och farmakokinetiska data som samlats in till och med 2 veckor efter dosering att utvärderas. Baserat på dessa data som samlats in efter laddningsdosen (första dosen), kommer utredaren och sponsorn att bestämma om det är säkert att fortsätta till nästa dos i en given panel. Nästa dos kan justeras, vid behov, baserat på säkerhets- eller farmakokinetiska data tillgängliga vid den tidpunkten, men kommer inte att överstiga 600 mg i MD1 och 1200 mg i MD2 och MD3. En sådan dosjustering är tillämplig på alla patienter i den specifika panelen. Vid avblindning vecka 24 tillåts patienter som fick placebobehandling lämna studien. Dessutom tillåts patienter som fått aktiv behandling och för vilka TMC278-plasmakoncentrationen i det sista provet som togs före avblindningen (= WK20) är under 20 ng/ml lämna studien, förutsatt att det inte finns några bestående biverkningar som kräver ytterligare uppföljning. Alla patienter på aktiv behandling med TMC278-plasmakoncentrationer över 20 ng/ml i det sista provet som togs före avblindningen, eller patienter med biverkningar som kräver ytterligare uppföljning kommer att följas upp tills plasmaexponeringen av TMC278 är under 20 ng/ml eller tills avvaktande biverkningar händelser löses respektive stabiliseras. Baserat på resultaten från den kliniska studien TMC278-TiDP15-C146 förväntas mer än 90 % av TMC278 tvättas ut inom 20 veckor efter den sista dosen. Om exponeringen för TMC278 fortfarande är över 20 ng/ml vid WK 32-besöket eller vid en ihållande AE ​​som behöver ytterligare uppföljning, kommer uppföljningsperioden att förlängas tills TMC278-plasmaexponeringen är under 20 ng/ml, eller tills AE är löst eller stabiliserat. Beslut om förlängning av uppföljningsperioden kommer att meddelas respektive ämnen på WK33. Dessa patienter kommer att uppmanas att besöka platsen en gång var 4:e vecka vid uppföljning av TMC278-plasmaexponeringar. Frekvensen av säkerhetsuppföljning på plats kommer att bestämmas av utredaren från fall till fall. I denna fas-I-studie på friska frivilliga planeras ingen ytterligare behandling eller medicinsk vård efter avslutad klinisk studie. Det finns 3 paneler och patienter kommer att randomiseras till behandling med antingen TMC278LA (n=6), vehikel (n=2) eller saltlösning (n=2). Dosregimerna består av 4 på varandra följande doser med 1 månads intervall. Doseringsregimer är MD1 = 600/300/300/300 mg (IM), MD2 = 1200/600/600/600 mg (IM) och MD3 = 1200/600/600/600 mg (SC). Patienter som fått koksaltlösning eller vehikel, eller som har TMC278 plasmaexponeringar under 20 ng/ml, kommer att lämna studien på WK24. Andra patienter kommer att fortsätta till WK32 eller senare.