TMC278-TiDP15-C150: proef om de veiligheid, verdraagbaarheid en plasmafarmacokinetiek van meerdere doses TMC278LA te onderzoeken.

Met humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) geïnfecteerde patiënten worden routinematig behandeld met combinaties van 3 of 4 geneesmiddelen (zeer actieve antiretrovirale therapie [HAART]), waaronder nucleoside/nucleotide-analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI's/NtRTI's), niet- nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) en proteaseremmers (PI's) om het risico op ontwikkeling van virale resistentie te verminderen. TMC278 is een nieuwe krachtige en selectieve NNRTI in ontwikkeling. Het kan mogelijk replicatie van het virus voorkomen en daardoor nieuwe HIV-1-infectie voorkomen. Voor deze nieuwe indicatie wordt een parenterale (IM = Intramusculaire of SC = Subcutane) formulering met vertraagde afgifte ontwikkeld, genaamd TMC278LA, die sporadische dosering mogelijk maakt. Als tweede perspectief is de TMC278LA ontworpen om, voor therapeutische behandeling van patiënten, de pillast en de verplichting van een ononderbroken NNRTI-behandeling met zeer regelmatige tijdsintervallen aan te kunnen, wat aanzienlijke nalevingsbeperkingen oplegt aan HIV-geïnfecteerde patiënten. Deze formulering is bedoeld om de levenskwaliteit van de patiënt en de therapietrouw van de NNRTI-behandeling te verbeteren. Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde (noch de patiënt noch de arts kent de naam van het onderzoeksgeneesmiddel), placebogecontroleerde klinische studie om de veiligheid, (lokale) verdraagbaarheid en plasmafarmacokinetiek van meerdere doses van een nieuwe formulering (nanosuspensie) te evalueren. van TMC278LA, met 300 mg TMC278 per ml. In totaal worden 30 gezonde vrijwilligers geselecteerd en gelijkelijk verdeeld over 3 panels. Deze studie zal worden uitgevoerd bij mannelijke of vrouwelijke vrijwilligers. De klinische studie hoeft niet noodzakelijkerwijs evenwichtig te zijn wat betreft geslacht, maar het is de bedoeling om te streven naar 50% van elk geslacht. Om veiligheidsredenen moeten vrouwen postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn. De klinische studie bestaat uit 3 panels: Panel 1 (Multiple Dose 1 = MD1), Panel 2 (Multiple Dose 2 = MD2) en Panel 3 (Multiple Dose 3 = MD3). MD1, MD2 en MD3 krijgen een meervoudig doseringsregime van de nieuwe formulering van TMC278LA, bestaande uit 4 opeenvolgende IM-doses (met een interval van 1 maand) in de gluteus maximus (MD1 en MD2) of 4 opeenvolgende SC-doses (met een interval van 1 maand). maand interval) in de periumbilicale regio (MD3). De eerste dosis (de oplaaddosis) is twee keer zo hoog als de volgende 3 doses. Gegevens die na de eerste dosis in elk regime worden verzameld, dienen als vervanging voor een enkele dosis. De doseringsregimes zijn: MD1=600/300/300/300 mg; MD2=1200/600/600/600 (IM) en MD3=1200/600/600/600 mg (SC). De onderzoekspopulatie zal in totaal 30 gezonde volwassen vrijwilligers omvatten. Tien vrijwilligers zullen worden ingeschreven in MD1, MD2 en MD3 (6 op actief, 2 op voertuig, 2 op zoutoplossing). Elke IM-dosis wordt op één injectieplaats (IS) gegeven (in de gluteus maximus-spier), behalve de dosis van 1200 mg in MD2 waarvoor 600 mg in elke spier wordt geïnjecteerd (linker en rechter gluteus maximus-spier). Evenzo zullen de SC-doses worden gegeven op één IS (periumbilicale regio), behalve voor de oplaaddosis van 1200 mg waarvoor 600 mg zal worden geïnjecteerd in twee IS's op beide plaatsen van de navel. De nieuwe formulering heeft een concentratie van 300 mg/ml TMC278LA. Daarom is het maximale te injecteren volume per injectieplaats 2 ml. Voor de panelen met meerdere injecties wordt rotatie van de geïnjecteerde plaats aanbevolen. Het doel van de dosisvolgorde in alle 3 MD-panels is om een ​​oplaaddosis te bieden voor de 300 mg (MD1) en 600 mg (MD2, 3) eenmaal-maandelijkse regimes. In de farmacokinetiek verwijst een oplaaddosis naar een initiële hogere dosis van een geneesmiddel die aan het begin van een behandelingskuur kan worden gegeven voordat deze wordt verlaagd naar een lagere onderhoudsdosis. Een eerste veiligheidsevaluatie is gepland na de eerste 3 patiënten en als er geen acute effecten worden waargenomen, zullen de volgende 3 patiënten worden gedoseerd. Er is een 2e veiligheidsbeoordeling gepland en als er geen acute effecten worden waargenomen, zullen de laatste 4 patiënten worden gedoseerd. Binnen elk panel zal de tweede dosis alleen worden toegediend als de eerste dosis als veilig werd beschouwd en goed werd verdragen. De eerste dosis MD2 begint 1 maand na de start van MD1, wanneer de eerste IM-dosis MD1 is geëvalueerd in een Data Review Meeting (DRM), ongeveer 3 weken na toediening, en wordt als veilig beschouwd en goed verdragen. Evenzo start MD3 nadat de eerste dosis in MD2 als veilig wordt beschouwd en goed wordt verdragen tijdens een DRM. Ongeveer 3 weken na de 4e dosis van elk panel wordt een extra DRM gepland om de veiligheid en (lokale) verdraagbaarheid te evalueren na 4 opeenvolgende doses gegeven met een interval van 1 maand. Dosisbeperkende toxiciteiten en stopregels zullen de besluitvorming tijdens de DRM's begeleiden. Bij de DRM's zullen alle gegevens over veiligheid, lokale verdraagbaarheid, systemische verdraagbaarheid en farmacokinetiek die tot en met 2 weken na dosering zijn verzameld, worden beoordeeld. Op basis van deze gegevens die zijn verzameld na de oplaaddosis (1e dosis), zullen de onderzoeker en de opdrachtgever beslissen of het veilig is om door te gaan naar de volgende dosis in een bepaald panel. De volgende dosis kan, indien nodig, worden aangepast op basis van op dat moment beschikbare veiligheids- of farmacokinetische gegevens, maar zal niet hoger zijn dan 600 mg in MD1 en 1200 mg in MD2 en MD3. Een dergelijke dosisaanpassing is van toepassing op alle patiënten van dat specifieke panel. Na deblindering in week 24 mogen patiënten die een placebobehandeling kregen het onderzoek verlaten. Bovendien mogen patiënten die een actieve behandeling hebben ondergaan en bij wie de TMC278-plasmaconcentratie in het laatste monster genomen voorafgaand aan de deblindering (= WK20) lager is dan 20 ng/ml, ook het onderzoek verlaten, op voorwaarde dat er geen aanhoudende bijwerkingen zijn die verdere opvolging nodig hebben. Alle patiënten die actief worden behandeld met TMC278-plasmaconcentraties van meer dan 20 ng/ml in het laatste monster dat is genomen voorafgaand aan de deblindering, of patiënten met bijwerkingen die verdere follow-up nodig hebben, zullen worden gevolgd totdat de plasmablootstelling van TMC278 lager is dan 20 ng/ml of totdat er bijwerkingen optreden. gebeurtenissen zijn respectievelijk opgelost of gestabiliseerd. Op basis van de resultaten van de klinische studie TMC278-TiDP15-C146 wordt verwacht dat meer dan 90% van TMC278 binnen 20 weken na de laatste dosis is weggewassen. Indien de TMC278-blootstelling nog steeds hoger is dan 20 ng/ml tijdens het WK 32-bezoek of in het geval van een aanhoudende AE ​​die verdere follow-up nodig heeft, wordt de follow-upperiode verlengd totdat de TMC278-plasmablootstelling lager is dan 20 ng/ml, of totdat de AE is opgelost of gestabiliseerd. Het besluit tot verlenging van de follow-upperiode zal tijdens WK33 aan de respectievelijke proefpersonen worden meegedeeld. Deze patiënten zullen worden gevraagd om de site eens in de 4 weken te bezoeken in het geval van follow-up van TMC278-plasmablootstellingen. De frequentie van follow-up ter plaatse met betrekking tot de veiligheid wordt per geval door de onderzoeker bepaald. In deze Fase I-studie bij gezonde vrijwilligers is geen verdere behandeling of medische zorg gepland na het einde van de klinische studie. Er zijn 3 panels en patiënten worden gerandomiseerd voor behandeling met ofwel TMC278LA (n=6), drager (n=2) of zoutoplossing (n=2). De doseringsregimes bestaan ​​uit 4 opeenvolgende doses met een interval van 1 maand. Doseringsregimes zijn MD1 = 600/300/300/300 mg (IM), MD2 = 1200/600/600/600 mg (IM) en MD3 = 1200/600/600/600 mg (SC). Patiënten die zoutoplossing of vehiculum hebben gekregen, of die TMC278-plasmablootstellingen hebben van minder dan 20 ng/ml, zullen de studie verlaten bij WK24. Andere patiënten gaan door tot WK32 of daarna.