Bronkiolit All-studie, SE-Norge

STUDIENS ÖVERGRIPANDE MÅL:

1. Att jämföra effekten av två vanliga behandlingar genom att avgöra om inhalationsbehandling med racemiskt adrenalin är effektivare än saltlösningsinhalationer vid akut bronkiolit hos barn yngre än 12 månader under en sjukhusinläggning, samt att definiera de optimala inhalationsbehandlingsintervallerna.
2. Att identifiera kliniska och virologiska riskfaktorer för utveckling av ihållande obstruktiv luftvägssjukdom efter en initial bronkiolit, och att bedöma om specifika vira eller efterföljande astmautveckling påverkar effekten av bronkiolitbehandling.
3. Att bedöma om sjukhusinläggningar för bronkiolit har ökat parallellt med ökningen av barnastma som setts de senaste 10-15 åren.

METODER OCH STUDIEFRAMSTEG

Design:

Denna multicenterstudie kommer att utföras efter inledande lämplig gemensam utbildning av alla deltagare.

1. Behandlingsstudie: Studien kommer att följa standardproceduren för Good Clinical Practice, inklusive en klinisk monitor från Oslo Universitetssjukhus, Ullevål som kommer att tillhandahålla kvalitetssäkring av studien i alla centra. Två huvudgrupper randomiserade till RA vs saltlösning, var och en uppdelad i två armar av de aktiva läkemedlet/NaCl-grupperna: fasta eller på begäran inhalationer. Rättegången kommer att dubbelblindas av apoteket. Ett glas med tillräcklig medicinering för hela sjukhusvistelsen kommer att utses per patient genomgående. Ingen övergång. Resultaten kommer att analyseras efter avsikt att behandla, med behandling som ges och registreras under hela sjukhusvistelsen. Inga interimsanalyser är planerade eftersom studien jämför två etablerade behandlingsformer som använts under de senaste decennierna.

   Inkludering i behandlingsstudien utgör grunden för uppföljningsdelen (prognos) av studien.

2. Prognos: 18 månaders uppföljningsstudie (klinisk bedömning) av alla försökspersoner i behandlingsstudien. Prognosstudien kommer också retrospektivt att svara på om behandlingens effekt beror på senare allergisk sjukdomsutveckling.
3. Epidemiologi: en retrospektiv kartstudie för sjukhusinläggningar för bronkiolit inom populationer som hänvisats till de samverkande centra i HSØ 1995-2009

Metoder:

a. Behandling: Randomisering: blockera randomisering. Randomisering kommer att utföras av datorprogram av ORAACLE-statistikern och tillhandahålls apoteket för att förbereda och märka flaskorna för varje patient.

Behandling: Nebuliserat racemiskt adrenalin vs saltlösning under hela sjukhusvistelsen. Inhalationer ges på begäran (föräldrar/sköterska) vs fast x 4--12. Öppna saltlösningsinhalationer kan ges när som helst, andra inhalationer är inte tillåtna. Inte heller systemiska kortikosteroider (som inte är en korrekt behandling för akut bronkiolit, enligt norska riktlinjer). All annan behandling kommer att ges enligt sedvanlig lokal praxis.

Studiens slutpunkter:

1. Behandlingsstudie: Avslutande av studien vid utskrivning + eventuell återintagning enligt protokoll. Behov av intensivvård eller assisterad ventilation (kontinuerlig CPAP-ventilator) där konventionell behandling kommer att ges. Behandlingssvikt när barnet bedöms som svårt sjukt och i behov av öppen behandling. Dessa data kommer att registreras och analyseras för att se om det finns en skillnad mellan de två behandlingsgrupperna. Vi förväntar oss ett mindre antal avhopp, vilket inte borde göra det nödvändigt att utöka studien över vårt mål på 500 patienter.
2. Prognosstudie: Antal barn med återkommande bronkial obstruktion (väsande andning), sekundärt: astmadiagnos, "Oslo severity score".
3. Sjukhusinläggning första gången, sekundär: återinläggning eller flera inläggningar

Metoder:

Kliniska poäng kommer att bedömas före och 30 minuter efter inhalation första gången, och därefter en gång om dagen under ordinarie läkarbesök.

Global klinisk bedömning som genomförs av sjuksköterskor och föräldrar kommer att göras varje morgon och kväll fram till utskrivningen. Tid vid start, slut och timmar med naso-gastrisk sondmatning samt behov av extra syre kommer att registreras dagligen och komplikationer och biverkningar kommer att registreras när de uppstår.

Nasofarynxaspiration görs vid inklusion och analyseras med lokal rutin, vanligtvis inom 24 timmar (förutom söndagar). Hälften av aspiratet kommer att frysas för batch-PCR-analyser på det virologiska laboratoriet (Oslo Universitetssjukhus) efter att alla patienter är inskrivna.

Blodprover tas vid inkludering. Allmänna analyser (se tabell 6) och prov till biobank för epigenetiska analyser.

Saliv provtas vid inkludering och följande morgon. Bedöms lämplig för utskrivning avgörs av den behandlande läkaren. Minsta krav är klinisk poäng 3 eller mindre minst 2 timmar efter senaste inhalation.

Urinprover tas vid inklusion. Kommer att analyseras vid leukotriener och arakidonsyrametaboliter (eoxiner) och andra relevanta inflammatoriska och infektionsmarkörer.

Resultat mätt vid inkludering, efter första inandning (klinisk poäng) samt under hela sjukhusvistelsen enligt flödesschema.

Huvudresultat: Antal timmar före bedömd lämplig för utskrivning från sjukhus

Sekundär:

Behov av matningsstöd (antal timmar) Behov av kompletterande syrgas. Klinisk poäng under hela inläggningen Komplikationer (närvaro av och tid till bekräftad) såsom atelektas Globala bedömningar (föräldrar och sjuksköterskor) Behov av ICU-behandling Data från varje sjukhus kommer utöver insamlad dataanalys att bedömas oberoende.

Sjukdom orsakad av olika virus kommer att jämföras med avseende på behandlingseffektivitet.

b. Prognos: Den här uppföljningsstudien kommer att utföras i samarbete mellan forskningsledaren och de samverkande läkarna på de lokala barnavdelningarna. Det kliniska uppföljningsbesöket inkluderar en strukturerad föräldraintervju, tillämpning av "Oslo severity score"20 för obstruktiv luftvägssjukdom, bedömning av atopiskt eksem och rinit, hudprickstest samt blodprovstagning för analyser inklusive IgE och DNA för epigenetiska studier (se tabell 4).

c. Epidemiologi: Retrospektiv studie av alla barn 0-18 månader inlagda på sjukhus med diagnosen bronkiolit. Studien kommer huvudsakligen att vara en sjukhusregisterstudie, men med 20 % slumpmässig granskning för att säkerställa att diagnosen är lämplig.

Tillägg: Ytterligare två delstudier inkluderades;

a) Livskvalitet efter bronkiolit b) En befolkningsbaserad kontrollgrupp på 241 barn från Oslo och Fredrikstad inkluderades.

1. Beskrivning Livskvalitet:

   ITQOL skickades till alla barn som ingick i RCT-kohorten, såväl som kontrollgruppen (se nedan) 6-9 månader efter inskrivningen i studien, såväl som före den 18 månader långa uppföljningsstudien.

   Huvudmål: Att bedöma om livskvalitet efter akut bronkiolit i spädbarnsåldern är associerad med utveckling av ihållande obstruktiv luftvägssjukdom eller allergisk sjukdom i tidig barndom.

   Specifikt mål 1: Vilken är livskvaliteten hos spädbarn och föräldrar 6 och 18 månader efter sjukhusinläggning för akut bronkiolit? Specifikt mål 2: Är livskvalitet hos spädbarn och deras föräldrar 6 och 18 månader efter sjukhusinläggning för akut bronkiolit relaterad till återkommande eller ihållande obstruktiva luftvägssymptom? Specifikt mål 3: Är ett möjligt samband mellan livskvalitet och ihållande obstruktiv luftvägssjukdom modifierad av allergisk sensibilisering, kön eller typ av virusinfektion under broncioliten

2. Beskrivning Kontrollgrupp:

Sedan vi etablerade kohorten "Bronchiolit" av barn som lagts in på sjukhus för akut bronkiolit, har det prognostiska perspektivet i denna trefasstudie fått allt större fokus. Detta hänför sig särskilt till immunologisk påverkan av olika virala medel under den akuta sjukdomen, samt livskvalitet och rollen av tidig "stress" i relation till utveckling av allergiska sjukdomar hos barn med såväl som utan akut bronkiolit tidigt i livet.

Syftet är att bedöma fysiologiska, immunologiska, miljömässiga och "stress" (inklusive psykosociala) faktorer vid utvecklingen av allergiska sjukdomar, inklusive astma, atopiskt eksem, allergisk rinit och allergier hos barn som har varit inlagda på sjukhus på grund av akut bronkiolit i spädbarnsåldern som samt jämnåriga barn som inte blivit intagna för bronkiolit.

Kontrollbarn kommer att inkluderas i följd på 2 Well-baby-kliniker i Fredrikstad respektive Oslo, totalt antal 150 (100 + 150 respektive) vilket säkerställer liknande variationer i demografiska data (ålder och etnisk bakgrund) som de inskrivna bronkiolitbarnen. Inkludering kommer att utvärderas halvvägs för adekvat demografisk variation.

Inklusionskriterier: barn 1-11 månader (inklusive) som presenterar sig för Well-Baby Clinics, uteslutningskriterier: Signifikant hjärtsjukdom, tidigare allvarlig luftvägssjukdom, neurologisk, immunologisk, onkologisk eller annan sjukdom som avsevärt kan påverka resultaten, inklusive Downs syndrom .