Bronchiolitis All-study, SE-Norsko

CELKOVÉ CÍLE STUDIE:

1. Porovnat účinnost dvou běžných léčebných postupů stanovením, zda je inhalační léčba racemickým adrenalinem účinnější než inhalace fyziologickým roztokem u akutní bronchiolitidy u dětí mladších 12 měsíců po celou dobu hospitalizace, a také definovat optimální intervaly inhalační léčby.
2. Identifikovat klinické a virologické rizikové faktory pro rozvoj perzistující obstrukční nemoci dýchacích cest po počáteční bronchiolitidě a posoudit, zda specifická viróza nebo následný rozvoj astmatu ovlivňuje účinnost léčby bronchiolitidy.
3. Zhodnotit, zda se počet hospitalizací pro bronchiolitidu zvýšil souběžně s nárůstem dětského astmatu zaznamenaným v posledních 10–15 letech.

METODY A POSTUP STUDIA

Design:

Tato multicentrická studie bude provedena po úvodním vhodném společném školení všemi zúčastněnými.

1. Studie léčby: Studie se bude řídit standardním operačním postupem Správné klinické praxe, včetně klinického monitoru z Univerzitní nemocnice v Oslu, Ullevål, který bude zajišťovat zajištění kvality studie ve všech centrech. Dvě hlavní skupiny randomizované do RA vs. fyziologický roztok, každá rozdělena do dvou větví skupiny aktivní lék/NaCl: fixní nebo na vyžádání inhalace. Zkouška bude lékárnou dvojitě zaslepená. Pro každého pacienta bude po celou dobu určena jedna sklenice s dostatečným množstvím léků na celou dobu hospitalizace. Žádné křížení. Výsledky budou analyzovány podle záměru léčit, přičemž léčba bude poskytnuta a zaznamenána po celou dobu přijetí do nemocnice. Žádné prozatímní analýzy nejsou plánovány, protože studie srovnává dvě zavedené léčebné modality používané v posledních desetiletích.

   Zařazení do léčebné studie poskytuje základ pro navazující (prognostickou) část studie.

2. Prognóza: 18měsíční následná studie (klinické hodnocení) všech subjektů v léčebné studii. Studie prognózy také retrospektivně odpoví, zda účinnost léčby závisí na pozdějším rozvoji alergického onemocnění.
3. Epidemiologie: retrospektivní grafová studie hospitalizací pro bronchiolitidu v populacích odeslaných do spolupracujících center v HSØ v letech 1995-2009

Metody:

A. Léčba: Randomizace: bloková randomizace. Randomizace bude provedena pomocí počítačových programů statistikem ORAACLE a poskytnuta Lékárně, která připraví a označí lahvičky pro každého pacienta.

Léčba: Nebulizovaný racemický adrenalin vs fyziologický roztok po celou dobu hospitalizace. Inhalace podané na vyžádání (rodiče/sestra) vs. fixní x 4--12. Otevřené inhalace s fyziologickým roztokem mohou být podávány kdykoli, jiné inhalace nejsou povoleny. Ani systémové kortikosteroidy (což není podle norských doporučení správná léčba akutní bronchiolitidy). Veškerá další léčba bude poskytnuta podle obvyklé místní praxe.

Cíle studie:

1. Léčebná studie: Ukončení studie při propuštění + případné opětovné přijetí dle protokolu. Potřeba řízení intenzivní péče nebo asistované ventilace (kontinuální CPAP-ventilátor), při které bude poskytnuta konvenční léčba. Selhání léčby, když je dítě hodnoceno jako vážně nemocné a potřebuje otevřenou léčbu. Tato data budou zaznamenána a analyzována, aby se zjistilo, zda existuje rozdíl mezi těmito dvěma léčebnými skupinami. Očekáváme malý počet výpadků, což by nemělo vyžadovat rozšíření studie nad náš cíl 500 pacientů.
2. Studie prognózy: Počet dětí s recidivující bronchiální obstrukcí (pískoty), sekundární: diagnóza astmatu, „Skóre závažnosti z Oslo“.
3. První přijetí do nemocnice, sekundární příjem: opakované přijetí nebo vícenásobné přijetí

Metody:

Klinické skóre bude hodnoceno před a 30 minut po první inhalaci a následně jednou denně při běžné návštěvě lékaře.

Globální klinické hodnocení provedené sestrami a rodiči bude prováděno každé ráno a večer až do propuštění. Denně bude zaznamenáván čas na začátku, na konci a hodiny s nasogastrickou sondou a potřeba doplňkového kyslíku a budou zaznamenávány komplikace a nežádoucí příhody, jakmile se objeví.

Aspirace z nosohltanu se provádí při zařazení a analyzuje se místní rutinou, obvykle do 24 hodin (kromě neděle). Polovina aspirátu bude po zařazení všech pacientů zmražena pro dávkové PCR analýzy ve virologické laboratoři (Univerzitní nemocnice v Oslo).

Při zařazení se odebírají vzorky krve. Obecné analýzy (viz tabulka 6) a vzorek do biobanky pro epigenetické analýzy.

Vzorky slin se odebírají při zařazení a následující ráno. O způsobilosti k propuštění rozhodne ošetřující lékař. Minimálním požadavkem je klinické skóre 3 nebo méně alespoň 2 hodiny po poslední inhalaci.

Při zařazení se odebírají vzorky moči. Budou analyzovány leukotrieny a metabolity kyseliny arachidonové (eoxiny) a další relevantní zánětlivé a infekční markery.

Výsledky měřené po zařazení, po první inhalaci (klinické skóre) a také po celou dobu hospitalizace podle vývojového diagramu.

Hlavní výsledek: Počet hodin před propuštěním z nemocnice

Sekundární:

Potřeba podpory krmení (počet hodin) Potřeba doplňkového kyslíku. Klinické skóre po celou dobu přijetí Komplikace (přítomnost a čas do potvrzení), jako je atelektáza Globální hodnocení (rodiče a sestry) Potřeba léčby na JIP Údaje z každé nemocnice budou kromě shromážděné analýzy dat hodnoceny nezávisle.

Nemoci způsobené různými viry budou porovnány s ohledem na účinnost léčby.

b. Prognóza: Tato následná studie bude provedena ve spolupráci mezi hlavním zkoušejícím a spolupracujícími lékaři na místních pediatrických odděleních. Následná klinická návštěva zahrnuje strukturovaný rozhovor s rodiči, aplikaci „Oslo závažnosti skóre“20 pro obstrukční onemocnění dýchacích cest, posouzení atopického ekzému a rýmy, kožní prick test a také odběr krve pro analýzy včetně IgE a DNA pro epigenetické studie. (viz tabulka 4).

C. Epidemiologie: Retrospektivní studie všech dětí 0-18 měsíců přijatých do nemocnice s diagnózou bronchiolitidy. Studie bude převážně studií nemocničního registru, ale s 20% náhodným prozkoumáním grafu, aby se zajistila vhodnost diagnózy.

Dodatek: Byly zahrnuty dvě další podstudie;

a) Kvalita života po bronchiolitidě b) Byla zahrnuta populační kontrolní skupina 241 dětí z Osla a Fredrikstadu.

1. Popis Kvalita života:

   ITQOL byl zaslán všem dětem zařazeným do kohorty RCT, stejně jako kontrolní skupině (viz níže) 6–9 měsíců po zařazení do studie, stejně jako před 18měsíční následnou studií.

   Hlavní cíl: Zjistit, zda je kvalita života po akutní bronchiolitidě v kojeneckém věku spojena s rozvojem perzistující obstrukční choroby dýchacích cest nebo alergického onemocnění v raném dětství.

   Specifický cíl 1: Jaká je kvalita života kojenců a rodičů 6 a 18 měsíců po přijetí do nemocnice pro akutní bronchiolitidu? Specifický cíl 2: Souvisí kvalita života kojenců a jejich rodičů 6 a 18 měsíců po přijetí do nemocnice pro akutní bronchiolitidu s recidivujícími nebo přetrvávajícími obstrukčními symptomy dýchacích cest? Specifický cíl 3: Je možná souvislost mezi kvalitou života a perzistující obstrukční nemocí dýchacích cest modifikovanou alergickou senzibilizací, pohlavím nebo typem virové infekce během bronciolitidy

2. Popis Kontrolní skupina:

Od té doby, co jsme založili kohortu dětí přijatých do nemocnice pro akutní bronchiolitidu, se prognostická perspektiva této třífázové studie zvýšila. Týká se to zejména imunologického vlivu různých virových agens během akutního onemocnění, dále kvality života a role raného „stresu“ ve vztahu k rozvoji alergických onemocnění u dětí s akutní bronchiolitidou i bez ní v raném věku.

Cílem je posoudit fyziologické, imunologické, environmentální a „stresové“ (včetně psychosociálních) faktorů při rozvoji alergických onemocnění, včetně astmatu, atopického ekzému, alergické rýmy a alergií u dětí, které byly hospitalizovány pro akutní bronchiolitidu v kojeneckém věku jako stejně jako děti stejného věku, které nebyly přijaty pro bronchiolitidu.

Kontrolní děti budou postupně zařazeny na 2 kliniky Well-baby ve Fredrikstadu a Oslu, v celkovém počtu 150 (100 + 150, v tomto pořadí), což zajišťuje podobnou variabilitu demografických údajů (věk a etnický původ) jako zařazené děti s bronchiolitidou. Začlenění bude posouzeno v polovině z hlediska přiměřené demografické variability.

Kritéria zařazení: děti ve věku 1-11 měsíců (včetně) přicházejí na kliniku Well-Baby, Kritéria vyloučení: Významné srdeční, předchozí těžké respirační onemocnění, neurologické, imunologické, onkologické nebo jiné onemocnění, které může významně ovlivnit výsledky, včetně Downova syndromu .