Bronchiolitis All-studie, SE-Norge

OVERORDNEDE MÅL MED STUDIEN:

1. Å sammenligne effekten av to vanlige behandlinger ved å bestemme om inhalasjonsbehandling med racemisk adrenalin er mer effektiv enn saltvannsinhalasjoner ved akutt bronkiolitt hos barn yngre enn 12 måneder gjennom en sykehusinnleggelse, samt å definere de optimale inhalasjonsbehandlingsintervallene.
2. For å identifisere kliniske og virologiske risikofaktorer for utvikling av vedvarende obstruktiv luftveissykdom etter en innledende bronkiolitt, og for å vurdere om spesifikke vira eller påfølgende astmautvikling påvirker effekten av bronkiolittbehandling.
3. For å vurdere om sykehusinnleggelser for bronkiolitt har økt parallelt med økningen i barneastma de siste 10-15 årene.

METODER OG STUDIEPROGRESJON

Design:

Denne multisenterstudien vil bli utført etter første passende felles opplæring av alle deltakere.

1. Behandlingsstudie: Studien vil følge standard operasjonsprosedyre for God klinisk praksis, inkludert en klinisk monitor fra Oslo universitetssykehus, Ullevål som skal sørge for studiekvalitetssikring i alle sentra. To hovedgrupper randomisert inn i RA vs saltvann, hver delt inn i to armer av det aktive legemiddel/NaCl-gruppene: faste eller på forespørsel inhalasjoner. Forsøket vil bli dobbeltblindet av apoteket. Det vil bli utpekt ett glass med tilstrekkelig medisin for hele sykehusoppholdet per pasient gjennomgående. Ingen cross-over. Utfall vil bli analysert etter intensjon om å behandle, med behandling gitt og registrert gjennom hele sykehusinnleggelsen. Det er ikke planlagt noen interimsanalyser siden studien sammenligner to etablerte behandlingsmodaliteter brukt de siste tiårene.

   Inkludering i behandlingsstudien gir grunnlag for oppfølgings- (prognose) delen av studien.

2. Prognose: 18 måneders oppfølgingsstudie (klinisk vurdering) av alle forsøkspersoner i behandlingsstudien. Prognosestudien vil også retrospektivt svare på om behandlingseffekt avhenger av senere allergisk sykdomsutvikling.
3. Epidemiologi: en retrospektiv kartstudie for sykehusinnleggelser for bronkiolitt innenfor populasjoner henvist til samarbeidssentrene i HSØ fra 1995-2009

Metoder:

en. Behandling: Randomisering: blokk randomisering. Randomisering vil bli utført av dataprogrammer av ORAACLE-statistikeren, og leveres til apoteket som klargjør og merker hetteglassene for hver pasient.

Behandling: Nebulisert racemisk adrenalin vs saltvann gjennom hele sykehusoppholdet. Inhalasjoner gitt på forespørsel (foreldre/sykepleier) vs fast x 4--12. Åpne saltvannsinhalasjoner kan gis når som helst, andre inhalasjoner er ikke tillatt. Det er heller ikke systemiske kortikosteroider (som ikke er en riktig behandling for akutt bronkiolitt, ifølge norske retningslinjer). All annen behandling vil bli gitt i henhold til vanlig lokal praksis.

Studiets sluttpunkter:

1. Behandlingsstudie: Gjennomføring av studiet ved utskrivelse + evt gjeninnleggelse iht protokoll. Behov for intensivbehandling eller assistert ventilasjon (kontinuerlig CPAP-ventilator) der konvensjonell behandling vil bli gitt. Behandlingssvikt når barnet vurderes som alvorlig sykt og har behov for åpen behandling. Disse dataene vil bli registrert og analysert for å se om det er forskjell mellom de to behandlingsgruppene. Vi forventer et lite antall frafall, noe som ikke burde gjøre det nødvendig å utvide studien over vårt mål på 500 pasienter.
2. Prognosestudie: Antall barn med tilbakevendende bronkial obstruksjon (wheeze), sekundær: astmadiagnose, "Oslo severity score".
3. Sykehusinnleggelser første gang, sekundær: gjeninnleggelser eller flere innleggelser

Metoder:

Klinisk skår vil bli vurdert før og 30 minutter etter inhalasjon første gang, og deretter en gang daglig ved ordinært legebesøk.

Global klinisk vurdering fullført av sykepleiere og foreldre vil bli gjort hver morgen og kveld frem til utskrivning. Tid ved start, slutt og timer med naso-gastrisk sondeernæring samt behov for ekstra oksygen vil bli registrert daglig og komplikasjoner og uønskede hendelser vil bli registrert etter hvert som de oppstår.

Nasofarynx-aspirasjon gjøres ved inklusjon og analyseres ved lokal rutine, vanligvis innen 24 timer (unntatt søndager). Halvparten av aspiratet vil fryses ned for batch-PCR-analyser ved virologisk laboratorium (Oslo Universitetssykehus) etter at alle pasienter er innskrevet.

Blodprøver tas ved inklusjon. Generelle analyser (se tabell 6) og prøve til biobank for epigenetiske analyser.

Spytt prøves ved inkludering og påfølgende morgen. Ansett egnet for utskrivning avgjøres av behandlende lege. Minimumskravet er klinisk poengsum 3 eller mindre minst 2 timer etter siste inhalasjon.

Urinprøver tas ved inklusjon. Vil bli analysert ved leukotriener og arakidonsyremetabolitter (eoksiner) og andre relevante inflammatoriske og infeksjonsmarkører.

Utfall målt ved inkludering, etter første inhalasjon (klinisk poengsum) samt gjennom hele sykehusoppholdet i henhold til flytskjema.

Hovedutfall: Antall timer før ansett egnet for utskrivning fra sykehus

Sekundær:

Behov for fôringsstøtte (antall timer) Behov for supplerende oksygen. Klinisk skår gjennom innleggelsen Komplikasjoner (tilstedeværelse av og tid til bekreftet) som atelektase Globale vurderinger (foreldre og sykepleiere) Behov for ICU-behandling Data fra hvert sykehus vil i tillegg til innsamlede dataanalyse bli vurdert uavhengig.

Sykdom forårsaket av forskjellige vira vil bli sammenlignet med hensyn til behandlingseffektivitet.

b. Prognose: Denne oppfølgingsstudien vil bli utført i samarbeid mellom hovedforsker og de samarbeidende legene ved de lokale barneavdelingene. Det kliniske oppfølgingsbesøket inkluderer et strukturert foreldreintervju, anvendelse av «Oslo severity score»20 for obstruktiv luftveissykdom, vurdering av atopisk eksem og rhinitt, hudstikkprøve samt blodprøvetaking for analyser inkludert IgE og DNA for epigenetiske studier (se tabell 4).

c. Epidemiologi: Retrospektiv studie av alle barn 0-18 måneder innlagt på sykehus med diagnosen bronkiolitt. Studien vil i hovedsak være en sykehusregisterstudie, men med 20 % tilfeldig kartgransking for å sikre hensiktsmessig diagnose.

Endring: Ytterligere to delstudier ble inkludert;

a) Livskvalitet etter bronkiolitt b) En befolkningsbasert kontrollgruppe på 241 barn fra Oslo og Fredrikstad ble inkludert.

1. Beskrivelse Livskvalitet:

   ITQOL ble sendt til alle barn inkludert i RCT-kohorten, samt kontrollgruppen (se nedenfor) 6-9 måneder etter innmelding i studien, samt før den 18 måneder lange oppfølgingsstudien.

   Hovedmål: Å vurdere om livskvalitet etter akutt bronkiolitt i spedbarnsalderen er assosiert med utvikling av vedvarende obstruktiv luftveissykdom eller allergisk sykdom i tidlig barndom.

   Spesifikt mål 1: Hva er livskvaliteten hos spedbarn og foreldre 6 og 18 måneder etter sykehusinnleggelse for akutt bronkiolitt? Spesifikt mål 2: Er livskvalitet hos spedbarn og deres foreldre 6 og 18 måneder etter sykehusinnleggelse for akutt bronkiolitt relatert til tilbakevendende eller vedvarende obstruktive luftveissymptomer? Spesifikt mål 3: Er en mulig assosiasjon mellom livskvalitet og vedvarende obstruktiv luftveissykdom modifisert av allergisk sensibilisering, kjønn eller type virusinfeksjon under bronsilitten

2. Beskrivelse Kontrollgruppe:

Siden vi etablerte «Bronchiolitis»-kohorten av barn innlagt på sykehus for akutt bronkiolitt, har det prognostiske perspektivet til denne trefasestudien fått økende fokus. Dette gjelder spesielt immunologisk påvirkning av ulike virale midler under den akutte sykdommen, samt livskvalitet og rollen til tidlig "stress" i forhold til utvikling av allergiske sykdommer hos barn med så vel som uten akutt bronkiolitt tidlig i livet.

Målet er å vurdere fysiologiske, immunologiske, miljømessige og "stress" (inkludert psykososiale) faktorer ved utvikling av allergiske sykdommer, inkludert astma, atopisk eksem, allergisk rhinitt og allergier hos barn som har vært innlagt på sykehus på grunn av akutt bronkiolitt i spedbarnsalderen. samt barn på samme alder som ikke har vært innlagt for bronkiolitt.

Kontrollbarn vil bli fortløpende inkludert ved 2 Well-baby-klinikker i henholdsvis Fredrikstad og Oslo, totalt antall 150 (henholdsvis 100 + 150), noe som sikrer tilsvarende variasjon av demografiske data (alder og etnisk bakgrunn) som de påmeldte bronkiolittbarn. Inkludering vil bli vurdert midtveis for tilstrekkelig demografisk variasjon.

Inklusjonskriterier: barn i alderen 1-11 måneder (inklusive) som presenterer for Well-Baby Clinics, eksklusjonskriterier: Signifikant hjertesykdom, tidligere alvorlig luftveissykdom, nevrologisk, immunologisk, onkologisk eller annen sykdom som kan påvirke resultatene betydelig, inkludert Downs syndrom .