Studie av neoadjuvant kemoterapi av bröstcancer (Neoadjuvant)

Neoadjuvant kemoterapi har använts i åratal för att behandla patienter med bröstcancer vars primära tumörer är för stora för att möjliggöra bröstkonserveringskirurgi [1]. Minskningen av primärtumörens storlek med neoadjuvant kemoterapi har möjliggjort användningen av lumpektomi istället för mastektomi i en stor del av dessa fall. Tidigare var detta huvudsyftet med neoadjuvant kemoterapi för bröstcancer, men på senare tid har fokus ändrats och målen har utökats [2] till att omfatta: 1- bestämning av tumörens kemokänslighet så att efterföljande kemoterapi kan modifieras därefter . 2- för att förlänga sjukdomsfri överlevnad. 3- för att förlänga överlevnaden.

Hittills har det inte skett någon konsekvent förbättring av överlevnaden med detta tillvägagångssätt, även om två nya studier tyder på att en överlevnadsfördel faktiskt kan uppstå[3, 4]. Det råder dock enighet om att patienter som får neoadjuvant kemoterapi och som uppnår en "patologisk CR", vilket innebär att ingen tumör hittas vid tidpunkten för definitiv tumörresektion, har upplevt längre överlevnad[5-8]. Kanske med en mer aktiv neoadjuvant kombination kan en signifikant högre patologisk CR-frekvens erhållas och därmed längre överlevnad uppnås.

De flesta neoadjuvanta regimer som har använts tidigare har endast inkluderat induktion med 3-4 kurer av en antracyklinbaserad kur utan Taxane, följt av operation och ytterligare kemoterapi därefter. Införlivandet av docetaxel efter en antracyklinbaserad regim (Aberdeen- och NSABP-B27-protokoll) [4, 9] ledde dock till bättre kliniskt svar, därefter till bättre bröstkonservering och ännu viktigare, en ökning av den patologiska fullständiga svarsfrekvensen. I NSABP-B-27-studien tilldelades 2 411 patienter med operabel primär bröstcancer slumpmässigt en av tre behandlingsarmar: a) fyra cykler av preoperativ AC följt av operation. b) fyra cykler av preoperativ AC följt av fyra cykler med preoperativ docetaxel (100 mg/m2 IV var tredje vecka), eller c) fyra cykler av AC följt av kirurgi och därefter fyra cykler med postoperativ docetaxel. Jämfört med enbart preoperativ AC, ökade preoperativ AC följt av preoperativ docetaxel den kliniska fullständiga svarsfrekvensen (40,1 % v 63,6 %; P < 0,001), den totala kliniska svarsfrekvensen (85,5 % v 90,7 %; P < 0,001), patologisk fullständig svarsfrekvens (13,7 % mot 26,1 %; P < 0,001), och andelen patienter med negativa noder (50,8 % v 58,2 %; P < 0,001).

Förbättring av återfallsfri överlevnad har också observerats i NSABP-B-27- och Aberdeen-studierna. I den senare studien har förbättring av total överlevnad också rapporterats. En statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad har ännu inte observerats i NSABP-B-27-studien, men en längre uppföljning av denna studie krävs för att bättre utvärdera effekten av att inkludera Taxotere (Docetaxel) som en del av den neoadjuvanta strategin på den totala överlevnad av bröstcancer. En undergrupp av patienter i NSABP-B-27-studien visade sig i en retrospektiv analys gynnas mest. Detta var gruppen som uppnådde ett kliniskt partiellt svar efter de första fyra behandlingarna med AC och som fick fyra ytterligare kurser med Docetaxel. De gynnades av en längre sjukdomsfri överlevnad.

I en annan neoadjuvant studie utförd vid MD Anderson Cancer Center randomiserades patienter med ett patologiskt svar men med kvarvarande tumörer >1 cm för att få postoperativ kemoterapi baserat på deras svar på preoperativ kemoterapi. De patienter som hade en förändring i sin kemoterapi upplevde en längre överlevnad.

En genomgång av neoadjuvanta prövningar visar att de med det högre antalet preop kemoterapikurser har bäst resultat. Vi anser att nästa steg bör vara utvecklingen av en preoperativ kombinationskemoterapeutisk regim som ger den högsta patologiska fullständiga svarsfrekvensen och den högsta lymfkörtelnegativa statusen.

I vår studie föreslår vi att: 1- inkorporera Docetaxel som en del av den neoadjuvanta induktionsregimen hos alla patienter. 2- skräddarsy den neoadjuvanta kemoterapiregimen enligt det preoperativa svaret som bedömts av MRT så att patienter vars maximala svar efter de första fyra kurerna av en antracyklin-docetaxelbaserad kombination är en partiell remission eller mindre, kommer att få fyra kurer av en icke- korsresistent regim. 3- förlänga varaktigheten av neoadjuvant preoperativ kemoterapi till totalt åtta kurser. 4- slutföra den neoadjuvanta kemoterapin före operationen så att chanserna för en patologisk CR ökar. 5- inkluderar Trastuzumab (Herceptin) som en del av den neoadjuvanta behandlingen hos patienter som är Her-2-positiva.

En kombination som härrör från den etablerade TAC-regimen (Taxotere, Adriamycin, Cyclophosphamid) men som använder Epirubicin, en mindre kardiotoxisk analog av Doxorubicin (Adriamycin), kommer att testas. De Her-2-negativa patienter vars svar på de första 4 induktionskurerna TEC är mindre än en fullständig remission, kommer att få sin behandling ändrad till en andra linjens regim, Navelbine-Avastin-Xeloda ("NAX"), med avsikten att fånga in ett bättre svar före operation. De som är Her-2-positiva kommer initialt också att få TEC men efterföljande behandling kommer att inkludera Trastuzumab (Herceptin) oavsett om de svarar bra eller inte på TEC.