Studio della chemioterapia neoadiuvante del cancro al seno (Neoadjuvant)

La chemioterapia neoadiuvante è stata utilizzata per anni per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario i cui tumori primari sono troppo grandi per consentire un intervento chirurgico di conservazione del seno [1]. La riduzione delle dimensioni del tumore primario con la chemioterapia neoadiuvante ha reso possibile l'uso di lumpectomie invece di mastectomie in una grande frazione di questi casi. In passato questo era l'obiettivo principale della chemioterapia neoadiuvante per il carcinoma mammario, ma più recentemente l'attenzione è cambiata e gli obiettivi si sono ampliati [2] per includere: 1- determinazione della chemiosensibilità del tumore in modo che la successiva chemioterapia possa essere modificata di conseguenza . 2- prolungare la sopravvivenza libera da malattia. 3- per prolungare la sopravvivenza.

Finora non vi è stato alcun miglioramento consistente nella sopravvivenza utilizzando questo approccio, sebbene due studi recenti suggeriscano che potrebbe effettivamente verificarsi un vantaggio in termini di sopravvivenza[3, 4]. Tuttavia, vi è consenso sul fatto che i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante e che ottengono una "CR patologica", ovvero che non viene trovato alcun tumore al momento della resezione definitiva del tumore, abbiano avuto una sopravvivenza più lunga[5-8]. Forse con una combinazione neoadiuvante più attiva si può ottenere un tasso di CR patologico significativamente più alto e quindi una sopravvivenza più lunga.

La maggior parte dei regimi neoadiuvanti che sono stati utilizzati in passato includevano solo l'induzione con 3-4 cicli di un regime a base di antracicline senza taxano, seguiti da intervento chirurgico e successiva chemioterapia. Tuttavia, l'incorporazione di docetaxel dopo un regime a base di antracicline (protocolli Aberdeen e NSABP-B27) [4, 9] ha portato a una migliore risposta clinica, successivamente a una migliore conservazione del seno e, cosa più importante, a un aumento del tasso di risposta patologica completa. Nello studio NSABP-B-27, 2.411 pazienti con carcinoma mammario primario operabile sono state assegnate in modo casuale a uno dei tre bracci di trattamento: a) quattro cicli di AC preoperatoria seguiti da intervento chirurgico. b) quattro cicli di AC preoperatoria seguiti da quattro cicli di docetaxel preoperatorio (100 mg/m2 EV ogni 3 settimane), oppure c) quattro cicli di AC seguiti da intervento chirurgico e successivamente quattro cicli di docetaxel postoperatorio. Rispetto alla sola AC preoperatoria, la AC preoperatoria seguita da docetaxel preoperatorio ha aumentato il tasso di risposta clinica completa (40,1% vs 63,6%; P < 0,001), il tasso di risposta clinica globale (85,5% vs 90,7%; P < 0,001), il tasso di risposta patologica completa (13,7% vs 26,1%; P <0,001), e la percentuale di pazienti con linfonodi negativi (50,8% vs 58,2%; P <0,001).

Un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva è stato osservato anche negli studi NSABP-B-27 e Aberdeen. In quest'ultimo studio è stato riportato anche un miglioramento della sopravvivenza globale. Un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale non è stato ancora osservato nello studio NSABP-B-27, ma è necessario un follow-up più lungo di questo studio per valutare meglio l'impatto dell'inclusione di Taxotere (Docetaxel) come parte della strategia neoadiuvante sulla complessiva sopravvivenza del cancro al seno. Un sottogruppo di pazienti nello studio NSABP-B-27 è stato trovato in un'analisi retrospettiva a beneficiare maggiormente. Questo era il gruppo che ha ottenuto una risposta clinica parziale dopo i primi quattro cicli di AC e che ha ricevuto quattro cicli aggiuntivi di Docetaxel. Hanno beneficiato di una sopravvivenza libera da malattia più lunga.

In un altro studio neoadiuvante eseguito presso l'MD Anderson Cancer Center, i pazienti con una risposta patologica ma con tumori residui > 1 cm sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia postoperatoria in base alla loro risposta alla chemioterapia preoperatoria. Quei pazienti che hanno avuto un cambiamento nella loro chemioterapia hanno sperimentato una sopravvivenza più lunga.

Una revisione degli studi neoadiuvanti mostra che quelli con il maggior numero di cicli di chemioterapia preoperatoria hanno i migliori risultati. Riteniamo che il passo successivo dovrebbe essere lo sviluppo di un regime chemioterapico di combinazione preoperatorio che fornisca il più alto tasso di risposta patologica completa e il più alto stato di linfonodi negativi.

Nel nostro studio proponiamo di: 1- incorporare Docetaxel come parte del regime neoadiuvante di induzione in tutti i pazienti. 2- adattare il regime chemioterapico neoadiuvante in base alla risposta preoperatoria valutata dalla risonanza magnetica in modo che i pazienti la cui risposta massima dopo i primi quattro cicli di una combinazione a base di antraciclina-docetaxel sia una remissione parziale o inferiore, ricevano quattro cicli di trattamento non regime di resistenza crociata. 3- prolungare la durata della chemioterapia preoperatoria neoadiuvante a un totale di otto cicli. 4- completare la chemioterapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico in modo da aumentare le possibilità di una CR patologica. 5- includere Trastuzumab (Herceptin) come parte del trattamento neoadiuvante nei pazienti Her-2 positivi.

Verrà testata una combinazione derivata dal regime TAC stabilito (Taxotere, Adriamycin, Cyclophosphamide) ma che utilizza l'epirubicina, un analogo meno cardiotossico della doxorubicina (Adriamycin). Quei pazienti Her-2 negativi la cui risposta ai primi 4 cicli di induzione TEC è inferiore a una remissione completa, subiranno un cambio di trattamento con un regime di seconda linea, Navelbine-Avastin-Xeloda ("NAX"), con l'intenzione di catturare una migliore risposta prima dell'intervento chirurgico. Coloro che sono positivi per Her-2 riceveranno inizialmente anche TEC, ma la terapia successiva includerà Trastuzumab (Herceptin) indipendentemente dal fatto che rispondano bene o meno a TEC.