Kryoterapiintervention för Docetaxel-inducerade nageltoxiciteter

Forskningsproblem:

Internationellt har kryoterapi för docetaxel-inducerad nagel- och hudtoxicitet i handen blivit en populär primär behandling. Ändå finns det få bevis utöver en fas II, icke-randomiserad, (n=45) studie för att stödja en sådan utbredd användning. Det finns också obesvarade farhågor angående denna behandlings potential för att korsinfektera patienter med risk för immunkompromettering. Denna fas II-fallkontrollstudie utökar tidigare arbete för att ta itu med problem med urvalsstorleken, förbättra metodisk noggrannhet och lägga till nya bevis med avseende på infektionskontroll, innan det eventuellt implementeras på Princess Alexandra Hospital (PAH).

Hypotes/frågor/resultat:

Syfte: Denna studie kommer att undersöka användbarheten, effektiviteten och säkerheten av kryoterapi, i form av frysta gelhandskar, med avseende på förebyggande av docetaxel-inducerad nagel- och hudtoxicitet hos cancerpatienter.

Hypoteser:

H1: Kryoterapi minskar förekomsten och svårighetsgraden av docetaxel-inducerade nagel- och hudtoxiciteter.

H2: Kryoterapi för att förhindra docetaxel-inducerad nagel- och hudtoxicitet tolereras av cancerpatienter.

H3: Ett standardiserat dekontamineringsprotokoll förhindrar vårdförvärvade infektioner som potentiellt förknippas med kryoterapi.

Förväntade resultat: Det primära effektmåttet är en minskning av förekomsten och svårighetsgraden av nagel- och hudtoxicitet under behandlingens gång, mätt med CTCAE-poäng. Sekundära effektmått inkluderar fördröjd tid till förekomst av nagel- eller hudtoxicitet; patientkomfort; och ett framgångsrikt handskdekontamineringsprotokoll, vilket framgår av frånvaron av epidemiologiskt signifikanta organismer på frusna handskar.

Forskningsdesign:

Population och provtagning: Cirka 300 nya bröst-, prostata- och lungcancerpatienter diagnostiseras per år vid PAH. Inte alla av dessa behandlas med docetaxel, och vissa är placerade i kliniska prövningar, så kommer inte att vara tillgängliga för registrering i studien. Data från PAH Human Information Management Services indikerar att cirka 120 patienter därför kommer att vara berättigade att delta i studien. Mot bakgrund av en andel på 50 % av avslag eller underlåtenhet att uppfylla studiekriterierna, förväntas cirka 60 patienter registreras i studien inom 12 månader. Detta motsvarar 60 kontroll- och 60 interventionshänder för jämförelse.

Återkallelsekriterier: allvarlig kylintolerans eller återkallande av samtycke.

Tillvägagångssätt: Standardkryoterapi består av en bomullshandske för engångsbruk överlagd med en glyceringelfylld handske, som täcker handen till handleden och skiljer tummen från resten av handen. Gelhandsken fryses i minst 3 timmar vid -0,25 till -0,30°C före användning. Varje patients händer kommer att slumpmässigt tilldelas intervention eller kontroll. Varje patient kommer att bära det trippelhandskesetet på sin interventionshand. Inget handskset kommer å andra sidan att användas, vilket fungerar som fallkontroll. Under varje docetaxelinfusion kommer patienten att bära handskarna i totalt 90 minuter (15 minuter före administrering av docetaxel, under 1-timmes docetaxelinfusion och 15 minuter efter avslutad infusion). Detta är en standardprocedur under kryoterapi som säkerställer att patienternas periferier är kärlsammandragna när infusionen påbörjas och under tillräckligt lång tid efteråt för att säkerställa att cirkulerande läkemedel inte når målområdet. På grund av infusionens varaktighet kommer mer än en gelhandske att användas i tur och ordning (under 45 minuter vardera) för att hålla en konstant låg temperatur på handen och naglarna. Med denna metod kommer studien att fastställa den jämförande förekomsten av hud- och nagelbesvär med och utan kylskydd.

Den ytterligare infektionskontrollåtgärden i denna studie innefattar (1) införande av en operationshandske för engångsbruk (som överskrider längden på bomulls- och gelhandskarna) mellan bomulls- och gelhandskarna för att minimera risken för korskontaminering och (2) ytsanering med ett standard rengöringsprotokoll. Termen "rengöring" avser användningen av mekanisk verkan, rengöringsmedel och varmt vatten, följt av sköljning och torkning. Den syftar till att ta bort organiskt material, synlig smuts och salter från handskytan. Rengöring tar bort huvuddelen av mikroorganismer från ytor och de kan inte föröka sig på livlösa ytor som rengjorts och torkats på detta sätt. I enlighet med Spauldings klassificeringssystem kommer handskrengöringsprotokollet att innefatta 1) rengöring av alla inre och yttre ytor med neutralt rengöringsmedel och varmt vatten; 2) sköljning med rent vatten; 3) rengöring av alla inre och yttre ytor med en 70 % alkoholbaserad lösning; och 4) fullständig lufttorkning av handsken.

Datainsamling: Patienterna får docetaxel en gång var 21:e dag i 126 - 189 dagar (dvs vid 6 till 9 separata tillfällen vardera; docetaxel administreras på dag 1 i varje cykel). Nagel- och hudtoxicitet uppträder mellan dag 36 till 72 hos obehandlade patienter och ökar i svårighetsgrad fram till slutet av behandlingen2-6,8. Kryoterapi kommer att påbörjas dag 1; kommer att inträffa var 21:e dag med administrering av docetaxel därefter, och upphör efter den sista dosen av docetaxel. Patienternas toxicitet kommer att bedömas oberoende innan varje docetaxelinfusion påbörjas, och tre veckor därefter, av 2 blindade kliniska sjuksköterskor som använder de gemensamma toxicitetskriterierna för biverkningar1. Bedömarna kommer att utbildas av en hudläkare i bedömningen av dessa toxiciteter innan studien påbörjas. Utbildningen kommer också att fastställa interbedömares tillförlitlighetsvärderingar mellan bedömare, med hjälp av digitala fotografier av hud- och nageltoxiciteter som redan finns tillgängliga från kliniska prövningar på Princess Alexandra Hospital. Förutom blind klinikbedömning kommer digital fotografering av varje hand att utföras under standardiserade ljusförhållanden innan varje infusion påbörjas. Detta kommer att göra det möjligt för sjuksköterskornas bedömning att regelbundet jämföras med hudläkarens bedömning för att säkerställa interbedömarnas tillförlitlighet.

Eftersom den slutliga infusionen också kan påverka naglarna efter att behandlingen avslutats, kommer nagelbedömningen också att göras 3 veckor efter den sista infusionen under rutinmässig OPD-uppföljning. Patienternas komfortnivå med kryoterapi kommer också att bedömas under var och en av infusionerna, med hjälp av ett 4-punktssystem för att avgöra om patienter är missnöjda (0), inte särskilt nöjda (1), nöjda (2) eller mycket nöjda (3) ) med behandlingen när det gäller handskkontakt, temperaturtolerans och immobiliseringsbegränsningar.

En pre-post-bedömning av dekontamineringsprotokollet för gelhandsken vid varje behandlingstillfälle kommer också att göras. Microbial Cultural and Sensitivity (MC&S) och antibiogram kommer att utföras på svabbar som tagits från handskesytor vid T1 (före dekontaminering) och T2 (efter dekontaminering). Platser för svabbning av alla handskar kommer att standardiseras till 1) den inre handskytan på handryggen; 2) den inre handskytan på handflatan; 3) den inre handskytan vid spetsen av det andra pekfingret; och 4) den inre handskytan vid tumspetsen. Dessa platser är väletablerade som problematiska för rengöring och dekontaminering i handhygien, där transporten av mikrobiella organismer är hög31. MC&S och antibiogram kommer att testa för icke-multidrug-resistenta Staphylococcus Aureus (nmMRSA); multiresistenta Staphylococcus Aureus (MRSA) och vankomycinresistenta Enterococcus, utökat spektrum (VRE).

Ett kundjournalformulär kommer att registrera och uppdatera relevant demografisk, sjukdoms- och behandlingsrelaterad data vid varje tidpunkt.

Dataanalys:

Analyser av hud- och nageltoxicitet kommer att replikera metoden som användes i den ursprungliga studien och kommer att utföras på basis av intention-to-treat. Matchade t-tester kommer att användas för att fastställa den statistiska signifikansen av eventuella skillnader i förekomsten och svårighetsgraden av nagel- och hudtoxicitet mellan skyddade och oskyddade händer. Eftersom tid-till-händelse endpoints kommer att användas, kommer Kaplan-Meier och log-rank metoder att uppskatta skillnader i tid till toxicitetsförekomst. Effekten av nagel- och hudtoxicitet för confounders och kovariater kommer att bestämmas via multivariat Cox-regressionsanalys. Kontamination av frusen handskar kommer att analyseras genom att bestämma frekvenser och typer av mikroorganismer.