Pemetrexed Plus Oxaliplatin som adjuvant kemoterapi för radikalt resekerad icke-småcellig lungcancer

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) står för det största antalet dödsfall i cancer årligen i världen. (Ferlay et al, 2007) Av dessa är cirka 30 % patienter i tidigt stadium (stadium I och II). För denna patientgrupp har radikal kirurgi med mediastinal lymfkörteldissektion varit grundpelaren i terapin med ett rimligt botande alternativ. Emellertid varierar 5-årsöverlevnaden för patienter med patologiskt stegad IA-IIB-sjukdom från 67 % till 39 %. (Mountain et al, 1997) Efter operation är avlägsna recidiv den vanligaste formen av återfall och eventuell dödsorsak. Om man antar att dessa återfall beror på ockulta mikrometastaser vid operationstillfället, har försök med adjuvant systemisk terapi utförts i ett försök att minska risken för återfall och förbättra överlevnaden.

I några av de nyligen publicerade studierna kunde en tydlig fördel med adjuvant kemoterapi i tidigt skede av NSCLC inte uppnås. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) I markant kontrast till dessa studier avslöjade tre nya, stora randomiserade studier på NSCLC-patienter i tidigt stadium med moderna platinbaserade tvåläkemedelskemoterapiregimer en betydande fördel för total eller återfallsfri överlevnad för kemoterapeutiskt behandlade patienter. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) Majoriteten av patienterna i den adjuvanta behandlingen fick en kombination av cisplatin och vinorelbin. En samlad analys av fem stora randomiserade studier visade att adjuvant cisplatinbaserad kemoterapi signifikant förbättrar överlevnaden hos patienter med NSCLC (total HR of death 0,89, P=0,005) motsvarande en 5-årig absolut nytta på 5,4 % av kemoterapi. (Pignon et al, 2008) Emellertid har toxicitet och otillräcklig dosleverans varit kritiska frågor i alla försök som hittills genomförts. Grad 3/4 toxicitet observeras upp till 73 % med frekvenser av neutropen feber upp till 7 %. Upp till 77 % av patienterna hade minst en dosreduktion eller utelämnande och 55 % behövde en dosfördröjning eller mer, de flesta relaterade till neutropeni. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Det finns få data i litteraturen om hur snart efter operationen en patient påbörjar adjuvant kemoterapi, även om de flesta studier verkar starta efter ett intervall på 4-6 veckor efter operationen. En nyligen genomförd studie rapporterade att 26 patienter, som genomgick torakoskopisk (videoassisterad bröstkorgskirurgi, VATS) lobektomi, fick kemoterapi, 73% fullföljde en fullständig kurs enligt schemat och 85% fick alla avsedda cykler. (Nicastri et al, 2008) I en annan studie utfördes fullständig resektion genom torakotomi hos 43 patienter och genom torakoskopi hos 57 patienter, jämfört med torakotomi, patienter som genomgick torakoskopisk lobektomi hade signifikant färre försenade (18 % mot 58 %, P < 0,001) och reducerade (26 % mot 49 %, P = 0,02) kemoterapidoser. En högre andel av patienterna som genomgick torakoskopisk resektion fick 75 % eller mer av sin planerade adjuvantregim utan fördröjda eller reducerade doser (61 % mot 40 %, P = 0,03). Det fanns inga signifikanta skillnader i tid till initiering av kemoterapi eller toxicitet. (Peterson et al, 2007) Som jämförelse rapporterade Cancer and Leukemi Group B-studien 9633 att 57 % av patienterna fick fulldos kemoterapi (Strauss et al, 2008) och Intergroup JBR.10-studien rapporterade att 55 % av patienterna hade minst 1 dosfördröjning. (Winton et al, 2005) Cirka 34 % av patienterna i kemoterapiavdelningen i Adjuvant Lung Project Italy fick alla schemalagda doser utan justering eller fördröjning; 69 % slutförde sina behandlingar med eller utan justeringar eller fördröjning.(Scagliotti et al, 2003) Det är tänkbart att patienter som genomgår VATS kan få ett snabbare tillfrisknande och generellt mer styrka att tolerera cytostatika. Det finns teoretiska överlevnadsfördelar med att påbörja kemoterapi direkt efter operationen eftersom kroppens tumörbörda bör vara lägst och tumörtillväxten snabbast vid denna tidpunkt. Således skulle kemoterapi administrerad omedelbart efter operationen vara mest effektiv, förutsatt att sårläkningen är tillräcklig. (Nicastri et al, 2008)

Pemetrexed, en multi-target folat-antimetabolit, visar tydlig aktivitet vid icke-småcellig lungcancer. I en fas III-studie för patienter med tidigare behandlad avancerad icke-småcellig lungcancer, var effekten av pemetrexed med ett medel, bestämt av total överlevnad, liknande den för docetaxel. (Hanna et al, 2004) Kombinationen av oxaliplatin och pemetrexed har varit av särskilt intresse eftersom den har visat både god effekt och en tolerabel biverkningsprofil. Oxaliplatin är en platinaförening som innehåller diaminocyklohexan som hämmar DNA-replikation och transkription genom att bilda DNA-addukter. Dess verkningsmekanism liknar den för de klassiska platinaläkemedlen, men molekylära farmakologiska studier tyder på att oxaliplatin representerar en distinkt familj av platinaföreningar. Det har en annan cytotoxicitetsprofil än cisplatin och kan säkert ges i poliklinisk miljö utan hydreringsbehandling. (Raymond et al, 1998) Dessutom verkar oxaliplatin interagera synergistiskt med pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Fas I-studier utvärderade pemetrexed plus oxaliplatin hos patienter med solida tumörer och visade att behandlingen var effektiv och tolererades väl. (Misset et al, 2004) Kombinationen av oxaliplatin och pemetrexed jämfördes med karboplatin och pemetrexed som förstahandsbehandling för avancerad NSCLC i en randomiserad fas II-studie. Svarsfrekvensen var 27 respektive 33 % och inte statistiskt olika. Toxiciteten i oxaliplatin/pemetrexed-armen var dock ganska låg, denna dubblett kan levereras lätt och tolereras väl. Dessutom resulterar det i en 7,3 % andel av grad 3/4 neutropeni endast och incidensen av febril neutropeni var 2,4 %. Dosminskningar sker endast i cykler på 2,6 %. Patienterna fick 95,3 % och 100 % av de planerade veckomedeldoserna av pemetrexed respektive oxaliplatin. (Scagliotti et al, 2005)

Därför verkar det rimligt att testa en mindre toxisk regim även i tidiga stadier efter fullständig (R0) resektion av tumören, där minskade toxiciteter kan förbättra genomförbarheten av läkemedelstillförsel, följsamhet och bekvämligheten med behandling för patienten och därmed kanske förbättra överlevnaden . Huvudsyftet med denna fas II-studie är att utvärdera den kliniska genomförbarheten - i termer av patienter utan dosbegränsande toxicitet eller för tidig behandlingsavbrytande eller död - av administrering av adjuvant kemoterapi av pemetrexed följt av pemetrexed/oxaliplatin omedelbart efter VATS hos patienter med fullständigt resekerad NSCLC.