根治切除非小細胞肺がんに対する補助化学療法としてのペメトレキセドとオキサリプラチン

非小細胞肺がん（NSCLC）は、世界中で年間最大のがん死亡者数を占めています。 (Ferlay et al、2007) このうち、約 30% が初期段階 (ステージ I および II) の患者です。 このグループの患者にとって、縦隔リンパ節郭清を伴う根治手術は、合理的な治癒選択肢を備えた治療の主流となっています。 しかし、病理学的に進行したIA-IIB疾患の患者の5年生存率は67%から39%の範囲です。 (Mountain et al, 1997) 手術後の遠隔再発は再発の最も一般的な形態であり、最終的な死因となります。 これらの再発は手術時の潜在的な微小転移によるものであると想定され、再発のリスクを軽減し、生存率を向上させるために補助全身療法の試験が行われてきました。

最近発表された試験の一部では、初期段階のNSCLCにおける補助化学療法の明確な利点は達成できませんでした。 (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) これらの研究とは著しく対照的に、現代のプラチンベースの 2 剤化学療法レジメンによる初期段階 NSCLC 患者を対象とした 3 つの最近の大規模ランダム化試験では、化学療法を受けた患者の全生存期間または無再発生存期間に大きな利点があります。 (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006)補助療法を受けている患者の大部分は、シスプラチンとビノレルビンの併用を受けました。 5件の大規模無作為化研究を統合した解析により、補助シスプラチンベースの化学療法がNSCLC患者の生存率を有意に改善することが実証された（全死亡ハザード比0.89、P=0.005）。これは化学療法による5年間の絶対利益5.4％に相当する。 (Pignon et al、2008) しかし、毒性と不適切な投与量は、これまでに実施されたすべての試験において重大な問題となっている。 グレード 3/4 の毒性が最大 73% で観察され、好中球減少熱の発生率は最大 7% です。 患者の最大 77% が少なくとも 1 回の用量減量または省略があり、55% が 1 回以上の用量遅延を必要とし、そのほとんどが好中球減少症に関連していました。 (Pisters ら、2005; Winton ら、2005)

患者が手術後どれくらい早く補助化学療法を開始するかについての文献データはほとんどありませんが、ほとんどの試験では術後 4 ～ 6 週間の間隔をあけて開始されるようです。 最近の研究では、胸腔鏡下（ビデオ支援胸部手術、VATS）肺葉切除術を受け、化学療法を受けた26人の患者のうち、73％が予定通り全コースを完了し、85％が予定通り全サイクルを受けたことが報告された。 (Nicastri et al、2008) 別の研究では、43 人の患者で開胸術により完全切除が行われ、57 人の患者で胸腔鏡検査により完全切除が行われました。開胸術と比較して、胸腔鏡下肺葉切除術を受けた患者では遅延が有意に少なかった(18% 対 58%、P < 0.001)。化学療法の用量が減少しました（26％対49％、P = 0.02）。 胸腔鏡下切除を受けた患者のより高い割合は、投与量を遅らせたり減量したりすることなく、計画された補助療法の 75% 以上を受けていました (61% 対 40%、P = 0.03)。 化学療法の開始までの時間や毒性には有意差はありませんでした。 (Peterson et al, 2007) 比較すると、がんおよび白血病グループ B 試験 9633 では、患者の 57% が全用量化学療法を受けたと報告され (Strauss et al, 2008)、Intergroup JBR.10 試験では、患者の 55% が化学療法を受けたと報告されています。少なくとも 1 回の投与遅延。 (Winton et al、2005) Adjuvant Lung Project Italy シリーズの化学療法部門の患者の約 34% が、予定されたすべての用量を調整や遅延なく受けました。 69% が調整や遅延の有無にかかわらず治療を完了しました。(スカリオッティ) et al、2003) VATS を受ける患者は回復が早く、一般に化学療法に耐える体力がより強い可能性があると考えられます。 現時点では、身体の腫瘍負荷が最も低く、腫瘍の増殖が最も速くなるはずであるため、手術直後に化学療法を開始すると、理論的には延命効果が得られます。 したがって、創傷治癒が十分であると仮定すると、手術直後に行われる化学療法が最も効果的である。 (ニカストリら、2008)

多標的葉酸代謝拮抗薬であるペメトレキセドは、非小細胞肺がんにおいて明らかな活性を示します。 治療歴のある進行性非小細胞肺がん患者を対象とした第III相研究では、全生存期間で判定したペメトレキセド単剤の有効性はドセタキセルの有効性と同等でした。 (Hanna et al, 2004) オキサリプラチンとペメトレキセドの組み合わせは、優れた有効性と許容可能な副作用プロファイルの両方を実証しているため、特に興味深いものとなっています。 オキサリプラチンは、DNA付加物を形成することによってDNAの複製と転写を阻害するジアミノシクロヘキサン含有白金化合物です。 その作用機序は古典的な白金製剤と似ていますが、分子薬理学研究では、オキサリプラチンが白金化合物の異なるファミリーであることを示唆しています。 シスプラチンとは異なる細胞毒性プロファイルを持ち、水分補給療法なしで外来患者の環境で安全に投与できます。 (Raymond et al, 1998) さらに、オキサリプラチンはペメトレキセドと相乗的に相互作用すると思われます。 (Raymond et al、2002) 第 I 相研究では、固形腫瘍患者におけるペメトレキセドとオキサリプラチンの併用を評価し、この療法が有効で忍容性が高いことが示されました。 (Misset et al、2004) 無作為化第 II 相研究において、進行性 NSCLC の第一選択療法として、オキサリプラチンとペメトレキセドの併用がカルボプラチンとペメトレキセドと比較されました。 応答率はそれぞれ 27 % と 33% で、統計的に差はありませんでした。 しかし、オキサリプラチン/ペメトレキセド群における毒性は非常に低く、このダブレットは容易に投与でき、忍容性も良好です。 さらに、グレード 3/4 の好中球減少症のみの割合が 7.3% となり、発熱性好中球減少症の発生率は 2.4% でした。 用量の減少は 2.6% サイクルでのみ発生します。 患者は、計画された週平均用量のペメトレキセドとオキサリプラチンのそれぞれ95.3%と100%を受けました。 (Scagliotti 他、2005)

したがって、腫瘍の完全（R0）切除後の初期段階でも、より毒性の低いレジメンを試験することは合理的であると考えられます。この場合、毒性の低減により、薬物送達の実行可能性、コンプライアンス、および患者の治療の利便性が向上し、おそらく生存率が向上する可能性があります。 。 この第 II 相試験の主な目的は、用量制限毒性や早期の治療中止や死亡のない患者に関して、完全に切除された患者に VATS 直後にペメトレキセドとそれに続くペメトレキセド/オキサリプラチンの補助化学療法を投与する臨床的実現可能性を評価することです。 NSCLC。