Пеметрексед плюс оксалиплатин в качестве адъювантной химиотерапии при радикально резецированном немелкоклеточном раке легкого

На немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) ежегодно приходится наибольшее количество смертей от рака во всем мире. (Ferlay et al, 2007). Из них около 30% — пациенты на ранней стадии (стадия I и II). Для этой группы пациентов радикальная хирургия с диссекцией медиастинальных лимфатических узлов была основой терапии с разумным лечебным вариантом. Однако 5-летняя выживаемость пациентов с патологической стадией IA-IIB колеблется от 67% до 39%. (Mountain et al, 1997) После операции отдаленный рецидив является наиболее распространенной формой рецидива и возможной причиной смерти. Предполагая, что эти рецидивы связаны со скрытыми микрометастазами во время операции, были проведены испытания адъювантной системной терапии в попытке снизить риск рецидива и улучшить выживаемость.

В некоторых из недавно опубликованных исследований не удалось добиться явного преимущества адъювантной химиотерапии на ранней стадии НМРЛ. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004). В отличие от этих исследований, три недавних крупных рандомизированных исследования у пациентов с НМРЛ на ранней стадии с современными двухкомпонентными схемами химиотерапии на основе платины выявили значительное преимущество для общей или безрецидивной выживаемости для химиотерапевтических пациентов. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006). Большинство пациентов в условиях адъювантной терапии получали комбинацию цисплатина и винорелбина. Объединенный анализ пяти крупных рандомизированных исследований показал, что адъювантная химиотерапия на основе цисплатина значительно улучшает выживаемость у пациентов с НМРЛ (общий риск смерти 0,89, P = 0,005), что соответствует 5-летней абсолютной пользе химиотерапии на 5,4%. (Pignon et al, 2008) Однако токсичность и неадекватное введение дозы были критическими проблемами во всех проведенных до сих пор испытаниях. Наблюдается токсичность 3/4 степени до 73% с частотой нейтропенической лихорадки до 7%. До 77 % пациентов имели по крайней мере одно снижение или пропуск дозы, а 55 % нуждались в отсрочке введения одной дозы или более, что в большинстве случаев было связано с нейтропенией. (Пистерс и др., 2005 г.; Винтон и др., 2005 г.)

В литературе мало данных о том, как скоро после операции пациент начинает адъювантную химиотерапию, хотя большинство испытаний, по-видимому, начинаются после послеоперационного интервала в 4-6 недель. В недавнем исследовании сообщалось, что у 26 пациентов, перенесших торакоскопическую (видеоторакальная хирургия, ВАТС) лобэктомию, получающих химиотерапию, 73% прошли полный курс по графику и 85% прошли все намеченные циклы. (Nicastri et al, 2008) В другом исследовании полная резекция была выполнена путем торакотомии у 43 пациентов и путем торакоскопии у 57 пациентов, по сравнению с торакотомией у пациентов, перенесших торакоскопическую лобэктомию, было значительно меньше задержек (18% против 58%, P <0,001). и уменьшенные (26% против 49%, P = 0,02) дозы химиотерапии. Более высокий процент пациентов, перенесших торакоскопическую резекцию, получил 75% или более запланированной адъювантной терапии без отсрочки или снижения доз (61% против 40%, P = 0,03). Не было никаких существенных различий во времени до начала химиотерапии или токсичности. (Peterson et al, 2007) Для сравнения, в исследовании рака и лейкемии группы B 9633 сообщалось, что 57% пациентов получали полную дозу химиотерапии (Strauss et al, 2008), а в исследовании Intergroup JBR.10 сообщалось, что 55% пациентов по крайней мере 1 задержка дозы. (Winton et al, 2005) Приблизительно 34% пациентов в отделении химиотерапии серии Adjuvant Lung Project Italy получили все запланированные дозы без корректировки или задержки; 69% завершили лечение с корректировками или задержкой или без них (Scagliotti et al, 2003) Вполне возможно, что у пациентов, перенесших ВАТС, может быть более быстрое выздоровление и в целом больше сил, чтобы переносить химиотерапию. Есть теоретические преимущества для выживания при начале химиотерапии сразу после операции, потому что опухолевая нагрузка в организме должна быть самой низкой, а рост опухоли должен быть самым быстрым в это время. Таким образом, химиотерапия, назначаемая сразу после операции, будет наиболее эффективной при условии адекватного заживления раны. (Никастри и др., 2008 г.)

Пеметрексед, многоцелевой антиметаболит фолиевой кислоты, проявляет явную активность при немелкоклеточном раке легкого. В исследовании III фазы у пациентов с ранее леченным распространенным немелкоклеточным раком легкого эффективность монотерапии пеметрекседом, определяемая по общей выживаемости, была аналогична эффективности доцетаксела. (Hanna et al, 2004) Комбинация оксалиплатина и пеметрекседа представляет особый интерес, поскольку она продемонстрировала как хорошую эффективность, так и профиль переносимых побочных эффектов. Оксалиплатин представляет собой диаминоциклогексансодержащее соединение платины, которое ингибирует репликацию и транскрипцию ДНК, образуя аддукты ДНК. Его механизм действия подобен классическим препаратам платины, но исследования молекулярной фармакологии показывают, что оксалиплатин представляет собой отдельное семейство соединений платины. Он имеет профиль цитотоксичности, отличный от профиля цисплатина, и его можно безопасно назначать в амбулаторных условиях без гидратационной терапии. (Raymond et al, 1998). Более того, оксалиплатин синергетически взаимодействует с пеметрекседом. (Raymond et al, 2002) Исследования фазы I оценивали пеметрексед плюс оксалиплатин у пациентов с солидными опухолями и показали эффективность и хорошую переносимость схемы. (Misset et al, 2004) Комбинацию оксалиплатина и пеметрекседа сравнивали с карбоплатином и пеметрекседом в качестве терапии первой линии для распространенного НМРЛ в рандомизированном исследовании II фазы. Частота ответов составила 27 и 33% соответственно и статистически не различалась. Однако токсичность в группе оксалиплатин/пеметрексед была довольно низкой, этот дублет легко вводится и хорошо переносится. Кроме того, это приводит к 7,3% случаев нейтропении только 3/4 степени, а частота фебрильной нейтропении составляет 2,4%. Снижение дозы происходит только в 2,6% циклов. Пациенты получили 95,3% и 100% запланированных средних недельных доз пеметрекседа и оксалиплатина соответственно. (Скаглиотти и др., 2005 г.)

Таким образом, кажется разумным протестировать менее токсичный режим также на ранних стадиях после полной (R0) резекции опухоли, когда снижение токсичности может улучшить возможность доставки лекарств, соблюдение режима лечения и удобство лечения для пациента и, следовательно, возможно улучшить выживаемость. . Основная цель этого исследования фазы II состоит в том, чтобы оценить клиническую осуществимость — с точки зрения пациентов без токсичности, ограничивающей дозу, или преждевременной отмены лечения или смерти — назначения адъювантной химиотерапии пеметрекседом с последующим назначением пеметрекседа/оксалиплатина сразу после ВАТС у пациентов с полностью резецированной опухолью. НМРЛ.