Pemetrexed Plus oksaliplatiini adjuvanttikemoterapiana radikaalisti leikatun ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) aiheuttaa vuosittain eniten syöpäkuolemia maailmanlaajuisesti. (Ferlay et al, 2007) Näistä noin 30 % on alkuvaiheen potilaita (vaihe I ja II). Tälle potilasryhmälle radikaali leikkaus välikarsinaimusolmukkeiden dissektiolla on ollut hoidon peruspilari, jossa on kohtuullinen parantava vaihtoehto. Patologisesti vaiheittaista IA-IIB-sairautta sairastavien potilaiden viiden vuoden eloonjäämisluvut ovat kuitenkin 67–39 prosenttia. (Mountain et al, 1997) Leikkauksen jälkeen kaukainen uusiutuminen on yleisin uusiutumisen muoto ja mahdollinen kuolinsyy. Olettaen, että nämä uusiutumiset johtuvat okkulteista mikroetäpesäkkeistä leikkauksen aikana, systeemistä adjuvanttihoitoa koskevia kokeita on tehty pyrkimyksenä vähentää uusiutumisen riskiä ja parantaa eloonjäämistä.

Joissakin äskettäin julkaistuissa tutkimuksissa ei voitu saavuttaa selvää hyötyä adjuvanttikemoterapiasta varhaisen vaiheen NSCLC:ssä. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) Toisin kuin nämä tutkimukset, kolme äskettäin tehtyä suurta satunnaistettua tutkimusta varhaisen vaiheen NSCLC-potilailla, joilla oli moderni platinapohjainen kahden lääkkeen kemoterapia, paljasti merkittävä etu kemoterapeuttisesti hoidettujen potilaiden kokonais- tai uusiutumisvapaan eloonjäämisen kannalta. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) Suurin osa adjuvanttihoitoa saaneista potilaista sai sisplatiinin ja vinorelbiinin yhdistelmän. Viiden suuren satunnaistetun tutkimuksen yhdistetty analyysi osoitti, että adjuvanttisisplatiinipohjainen kemoterapia parantaa merkittävästi eloonjäämistä potilailla, joilla on NSCLC (kuolemien kokonaisHR 0,89, P = 0,005), mikä vastaa 5,4 %:n kemoterapian 5 vuoden absoluuttista hyötyä. (Pignon et al, 2008) Myrkyllisyys ja riittämätön annostelu ovat kuitenkin olleet kriittisiä kysymyksiä kaikissa tähän mennessä tehdyissä kokeissa. Asteen 3/4 toksisuutta havaitaan jopa 73 %:lla ja neutropeenista kuumetta jopa 7 %:lla. Jopa 77 %:lla potilaista oli vähintään yksi annoksen pienennys tai laiminlyönti, ja 55 % vaati yhden tai useamman annoksen viivästymisen, useimmat johtuivat neutropeniasta. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Kirjallisuudessa on vähän tietoa siitä, kuinka pian leikkauksen jälkeen potilas aloittaa adjuvanttikemoterapian, vaikka useimmat kokeet näyttävät alkavan 4-6 viikon leikkauksen jälkeisen tauon jälkeen. Äskettäisessä tutkimuksessa kerrottiin, että 26 potilaasta, joille tehtiin torakoskooppinen (video-avusteinen rintakehäkirurgia, VATS) lobektomia ja jotka saivat kemoterapiaa, 73 % suoritti täyden kurssin aikataulun mukaisesti ja 85 % sai kaikki suunnitellut syklit. (Nicastri et al, 2008) Toisessa tutkimuksessa täydellinen resektio suoritettiin thorakotomialla 43 potilaalla ja torakoskopialla 57 potilaalla, kun taas thorakotomiaan verrattuna potilailla, joille tehtiin torakoskooppinen lobektomia, viivästyi merkittävästi vähemmän (18 % vs. 58 %, P < 0). ja pienemmät (26 % vs. 49 %, P = 0,02) kemoterapian annokset. Suurempi prosenttiosuus potilaista, joille tehtiin torakoskooppinen resektio, sai 75 % tai enemmän suunnitellusta adjuvanttiohjelmastaan ​​ilman viivästettyjä tai pienempiä annoksia (61 % vs. 40 %, P = 0,03). Kemoterapian tai toksisuuden aloitusajassa ei ollut merkittäviä eroja. (Peterson et al, 2007) Vertailun vuoksi Syöpä ja leukemia Group B -tutkimus 9633 raportoi, että 57 % potilaista sai täyden annoksen kemoterapiaa (Strauss et al, 2008) ja Intergroup JBR.10 -tutkimus raportoi, että 55 %:lla potilaista oli vähintään 1 annoksen viive. (Winton et al, 2005) Noin 34 % Adjuvant Lung Project Italy -sarjan kemoterapiasiiven potilaista sai kaikki suunnitellut annokset ilman säätöä tai viivettä; 69 % sai hoitonsa päätökseen joko säädöillä tai viiveellä tai ilman. (Scagliotti et al, 2003) On mahdollista, että VATS-potilailla voi olla nopeampi toipuminen ja yleensä enemmän voimaa sietää kemoterapiaa. Kemoterapian aloittamisella välittömästi leikkauksen jälkeen on teoreettisia eloonjäämishyötyjä, koska kehon kasvaintaakan tulee olla tällä hetkellä alhaisin ja kasvaimen kasvun nopein. Siten välittömästi leikkauksen jälkeen annettava kemoterapia olisi tehokkain, jos haavan paraneminen on riittävää. (Nicastri et al, 2008)

Pemetreksedi, monikohde folaattiantimetaboliitti, osoittaa selkeää aktiivisuutta ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Vaiheen III tutkimuksessa potilailla, joilla oli aiemmin hoidettu pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pemetreksedin teho kokonaiselossaoloajan perusteella oli samanlainen kuin dosetakselin teho. (Hanna et al, 2004) Oksaliplatiinin ja pemetreksedin yhdistelmä on ollut erityisen kiinnostava, koska se on osoittanut sekä hyvän tehon että siedettävän sivuvaikutusprofiilin. Oksaliplatiini on diaminosykloheksaania sisältävä platinayhdiste, joka estää DNA:n replikaatiota ja transkriptiota muodostamalla DNA-addukteja. Sen vaikutusmekanismi on samanlainen kuin klassisten platinalääkkeiden, mutta molekyylifarmakologiset tutkimukset viittaavat siihen, että oksaliplatiini edustaa erillistä platinayhdisteiden perhettä. Sillä on erilainen sytotoksisuusprofiili kuin sisplatiinilla, ja se voidaan antaa turvallisesti avohoidossa ilman nestehoitoa. (Raymond et ai, 1998) Lisäksi oksaliplatiini näyttää olevan vuorovaikutuksessa synergistisesti pemetreksedin kanssa. (Raymond et al, 2002) I vaiheen tutkimuksissa arvioitiin pemetreksedin ja oksaliplatiinin yhdistelmää potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ja osoittivat, että hoito-ohjelma oli tehokas ja hyvin siedetty. (Misset et al, 2004) Oksaliplatiinin ja pemetreksedin yhdistelmää verrattiin karboplatiiniin ja pemetreksediin edenneen NSCLC:n ensilinjan hoitona satunnaistetussa vaiheen II tutkimuksessa. Vastausprosentit olivat 27 ja 33 %, eivätkä tilastollisesti eroa. Toksisuus oksaliplatiini/pemetreksedihaarassa oli kuitenkin melko alhainen, tämä dupletti voidaan toimittaa helposti ja se on hyvin siedetty. Lisäksi se johtaa vain asteen 3/4 neutropeniaan 7,3 %:lla ja kuumeisen neutropenian esiintyvyys oli 2,4 %. Annosta pienennetään vain 2,6 %:n sykleissä. Potilaat saivat 95,3 % ja 100 % suunnitelluista keskimääräisistä viikoittaisista pemetreksediannoksesta ja oksaliplatiinia. (Scagliotti et al, 2005)

Siksi vaikuttaa järkevältä testata vähemmän myrkyllistä hoito-ohjelmaa myös varhaisissa vaiheissa kasvaimen täydellisen (R0) resektion jälkeen, jolloin toksisuuden vähentyminen voisi parantaa lääkkeen toimittamisen toteutettavuutta, hoitomyöntyvyyttä ja hoidon mukavuutta potilaan kannalta ja siten ehkä parantaa eloonjäämistä. . Tämän vaiheen II tutkimuksen päätarkoituksena on arvioida kliinistä toteutettavuutta potilailla, joilla ei ole annosta rajoittavaa toksisuutta tai ennenaikaista hoidon lopettamista tai kuolemaa - pemetreksedin adjuvanttikemoterapiaa ja pemetreksedia/oksaliplatiinia välittömästi VATS-hoidon jälkeen potilailla, joilla on kokonaan resektio. NSCLC.