Pemetrexed más oxaliplatino como quimioterapia adyuvante para el cáncer de pulmón de células no pequeñas resecado radicalmente

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa la mayor cantidad de muertes por cáncer anualmente en todo el mundo. (Ferlay et al, 2007) De estos, alrededor del 30% son pacientes en etapa temprana (etapa I y II). Para este grupo de pacientes, la cirugía radical con disección de ganglios linfáticos mediastínicos ha sido el pilar de la terapia con una opción curativa razonable. Sin embargo, las tasas de supervivencia a 5 años para pacientes con enfermedad IA-IIB con estadio patológico oscilan entre 67% y 39%. (Mountain et al, 1997) Después de la cirugía, la recurrencia a distancia es la forma más común de recaída y la causa eventual de muerte. Suponiendo que estas recurrencias se deban a micrometástasis ocultas en el momento de la cirugía, se han realizado ensayos sobre terapia sistémica adyuvante en un intento por reducir el riesgo de recurrencia y mejorar la supervivencia.

En algunos de los ensayos publicados recientemente, no se pudo lograr un beneficio claro de la quimioterapia adyuvante en el NSCLC en estadio temprano. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) En marcado contraste con estos estudios, tres grandes ensayos aleatorios recientes en pacientes con NSCLC en estadio temprano con regímenes modernos de quimioterapia de dos fármacos basados ​​en platino revelaron una ventaja significativa para la supervivencia general o libre de recaídas para los pacientes tratados con quimioterapia. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) La mayoría de los pacientes en tratamiento adyuvante recibieron una combinación de cisplatino y vinorelbina. Un análisis combinado de cinco grandes estudios aleatorizados demostró que la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino mejora significativamente la supervivencia en pacientes con NSCLC (HR general de muerte 0,89, P = 0,005), lo que corresponde a un beneficio absoluto a 5 años del 5,4 % de la quimioterapia. (Pignon et al, 2008) Sin embargo, la toxicidad y la administración de dosis inadecuada han sido problemas críticos en todos los ensayos realizados hasta el momento. Se observan toxicidades de grado 3/4 hasta en un 73 % con tasas de fiebre neutropénica de hasta un 7 %. Hasta el 77% de los pacientes tuvo al menos una reducción u omisión de dosis y el 55% requirió un retraso de una dosis o más, la mayoría relacionados con neutropenia. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Hay pocos datos en la literatura sobre qué tan pronto después de la cirugía un paciente comienza la quimioterapia adyuvante, aunque la mayoría de los ensayos parecen comenzar después de un intervalo posquirúrgico de 4 a 6 semanas. Un estudio reciente informó que 26 pacientes que se sometieron a lobectomía toracoscópica (cirugía torácica asistida por video, VATS) y recibieron quimioterapia, el 73 % completó un curso completo según lo programado y el 85 % recibió todos los ciclos previstos. (Nicastri et al, 2008) En otro estudio, la resección completa se realizó mediante toracotomía en 43 pacientes y mediante toracoscopia en 57 pacientes, en comparación con la toracotomía, los pacientes sometidos a lobectomía toracoscópica tuvieron significativamente menos retrasos (18 % frente a 58 %, P < 0,001) y dosis de quimioterapia reducidas (26 % versus 49 %, p = 0,02). Un porcentaje más alto de pacientes sometidos a resección toracoscópica recibió el 75 % o más de su régimen adyuvante planificado sin demorar o reducir las dosis (61 % versus 40 %, P = 0,03). No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia o la toxicidad. (Peterson et al, 2007) En comparación, el ensayo Cancer and Leukemia Group B 9633 informó que el 57 % de los pacientes recibieron quimioterapia de dosis completa (Strauss et al, 2008) y el ensayo Intergroup JBR.10 informó que el 55 % de los pacientes habían al menos 1 dosis de retraso. (Winton et al, 2005) Aproximadamente el 34 % de los pacientes en el ala de quimioterapia de la serie Adyuvant Lung Project Italy recibió todas las dosis programadas sin ajuste ni demora; El 69% completó sus tratamientos con o sin ajustes o demora. (Scagliotti et al, 2003) Es concebible que los pacientes que se someten a VATS puedan tener una recuperación más rápida y, en general, más fuerza para tolerar la quimioterapia. Hay beneficios de supervivencia teóricos al comenzar la quimioterapia inmediatamente después de la cirugía porque la carga tumoral del cuerpo debe ser la más baja y el crecimiento tumoral más rápido en este momento. Por lo tanto, la quimioterapia administrada inmediatamente después de la cirugía sería más eficaz, suponiendo que la cicatrización de la herida sea adecuada. (Nicastri et al, 2008)

Pemetrexed, un antimetabolito de folato multidiana, muestra una clara actividad en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. En un estudio de fase III para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado previamente tratado, la eficacia del pemetrexed como agente único, según lo determinado por la supervivencia general, fue similar a la de docetaxel. (Hanna et al, 2004) La combinación de oxaliplatino y pemetrexed ha sido de particular interés porque ha demostrado una buena eficacia y un perfil tolerable de efectos secundarios. El oxaliplatino es un compuesto de platino que contiene diaminociclohexano que inhibe la replicación y transcripción del ADN mediante la formación de aductos de ADN. Su mecanismo de acción es similar al de los medicamentos de platino clásicos, pero los estudios de farmacología molecular sugieren que el oxaliplatino representa una familia distinta de compuestos de platino. Tiene un perfil de citotoxicidad diferente al del cisplatino y se puede administrar de manera segura en el ámbito ambulatorio sin terapia de hidratación. (Raymond et al, 1998) Además, el oxaliplatino parece interactuar sinérgicamente con pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Los estudios de fase I evaluaron pemetrexed más oxaliplatino en pacientes con tumores sólidos y demostraron que el régimen era eficaz y bien tolerado. (Misset et al, 2004) La combinación de oxaliplatino y pemetrexed se comparó con carboplatino y pemetrexed como terapia de primera línea para NSCLC avanzado en un estudio aleatorizado de fase II. Las tasas de respuesta fueron del 27 y el 33 %, respectivamente, y no fueron estadísticamente diferentes. Sin embargo, la toxicidad en el brazo de oxaliplatino/pemetrexed fue bastante baja, este doblete puede administrarse fácilmente y es bien tolerado. Además, da como resultado una tasa del 7,3 % de neutropenia de grado 3/4 únicamente y la incidencia de neutropenia febril fue del 2,4 %. Las reducciones de dosis ocurren solo en ciclos de 2.6%. Los pacientes recibieron el 95,3 % y el 100 % de las dosis medias semanales previstas de pemetrexed y oxaliplatino, respectivamente. (Scagliotti et al, 2005)

Por lo tanto, parece razonable probar un régimen menos tóxico también en etapas tempranas después de la resección completa (R0) del tumor, donde las toxicidades reducidas podrían mejorar la viabilidad de la administración del fármaco, el cumplimiento y la conveniencia del tratamiento para el paciente y, por lo tanto, quizás mejorar la supervivencia. . El objetivo principal de este ensayo de fase II es evaluar la viabilidad clínica, en términos de pacientes sin toxicidades limitantes de la dosis o retiro prematuro del tratamiento o muerte, de administrar quimioterapia adyuvante de pemetrexed seguida de pemetrexed/oxaliplatino inmediatamente después de la VATS en pacientes con resección completa. NSCLC.