Pemetrexed Plus Oxaliplatin adjuváns kemoterápiaként radikálisan kimetszett nem-kissejtes tüdőrák esetén

A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) okozza a legtöbb rákos halálesetet évente világszerte. (Ferlay et al, 2007) Ezek körülbelül 30%-a korai stádiumú (I. és II. stádium) beteg. Ebben a betegcsoportban a mediastinalis nyirokcsomó-disszekcióval végzett radikális műtét volt a terápia alappillére, ésszerű gyógymóddal. A patológiás stádiumú IA-IIB betegségben szenvedő betegek 5 éves túlélési aránya azonban 67% és 39% között mozog. (Mountain és mtsai, 1997) A műtétet követően a távoli kiújulás a visszaesés leggyakoribb formája és a halálozás lehetséges oka. Feltételezve, hogy ezek a kiújulások a műtét idején kialakult okkult mikrometasztázisok következményei, adjuváns szisztémás terápiával kapcsolatos kísérleteket végeztek a kiújulás kockázatának csökkentésére és a túlélés javítására.

A közelmúltban közzétett vizsgálatok némelyikében nem tudták elérni az adjuváns kemoterápia egyértelmű előnyeit a korai stádiumú NSCLC-ben. (Tada és mtsai, 2004; Scagliott és mtsai, 2003; Waller és mtsai, 2004) Ezekkel a tanulmányokkal éles ellentétben három közelmúltbeli, nagy randomizált vizsgálat korai stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeken modern platina alapú, két gyógyszeres kemoterápiás kezelésekkel feltárt egy jelentős előnyt jelent a kemoterápiával kezelt betegek teljes vagy relapszusmentes túlélése szempontjából. (Arriagada és mtsai, 2004; Winton és mtsai, 2005; Douillard és mtsai, 2006) Az adjuváns kezelésben részt vevő betegek többsége ciszplatin és vinorelbin kombinációt kapott. Öt nagy randomizált vizsgálat összevont elemzése kimutatta, hogy az adjuváns ciszplatin-alapú kemoterápia szignifikánsan javítja az NSCLC-ben szenvedő betegek túlélését (összesített halálozási HR 0,89, P=0,005), ami a kemoterápia 5,4%-os 5 éves abszolút előnyének felel meg. (Pignon et al, 2008) Azonban a toxicitás és a nem megfelelő adagolás kritikus probléma volt az összes eddig elvégzett vizsgálatban. 3/4-es fokozatú toxicitás 73%-ig, a neutropeniás láz aránya pedig 7%-ig figyelhető meg. A betegek legfeljebb 77%-ánál legalább egyszer csökkentették vagy kihagyták az adagot, és 55%-uknál egy vagy több adag késleltetésre volt szükség, leginkább a neutropeniával összefüggésben. (Pisters és mtsai, 2005; Winton és mtsai, 2005)

Az irodalomban kevés adat áll rendelkezésre arról, hogy a műtét után mennyi idővel kezdik meg a beteg az adjuváns kemoterápiát, bár a legtöbb vizsgálat úgy tűnik, hogy a műtét utáni 4-6 hét után kezdődik. Egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy 26, thoracoscopos (video-asszisztált mellkasi műtét, VATS) lobectomián átesett, kemoterápiában részesülő beteg 73%-a az ütemterv szerint fejezte be a teljes kúrát, és 85%-uk megkapta az összes tervezett ciklust. (Nicastri és mtsai, 2008) Egy másik vizsgálatban 43 betegnél thoracotomiával és 57 betegnél thoracoscopiával végeztek teljes reszekciót, míg a thoracotomiával összehasonlítva a thoracoscopos lobectomián átesett betegeknél szignifikánsan kevesebb késés következett be (18% versus 58%, P < 0). és csökkentett (26% versus 49%, P = 0,02) kemoterápiás dózisok. A thoracoscopos reszekción átesett betegek nagyobb százaléka kapta a tervezett adjuváns kezelés 75%-át vagy annál többet késleltetett vagy csökkentett dózisok nélkül (61% versus 40%, P = 0,03). Nem volt szignifikáns különbség a kemoterápia vagy a toxicitás megkezdésének időpontjában. (Peterson et al, 2007) Összehasonlításképpen a rák és leukémia B csoportjának 9633-as vizsgálata arról számolt be, hogy a betegek 57%-a kapott teljes dózisú kemoterápiát (Strauss és mtsai, 2008), az Intergroup JBR.10 vizsgálat pedig arról számolt be, hogy a betegek 55%-a legalább 1 adag késleltetés. (Winton et al, 2005) Az Adjuvant Lung Project Italy sorozatú kemoterápiás szárnyban részt vevő betegek hozzávetőleg 34%-a megkapta az összes tervezett adagot módosítás vagy késleltetés nélkül; 69%-uk korrekcióval vagy késéssel vagy anélkül fejezte be a kezelést (Scagliotti et al, 2003) Elképzelhető, hogy a VATS-en átesett betegek gyorsabban gyógyulnak, és általában jobban tolerálják a kemoterápiát. Elméleti túlélési előnyökkel jár a kemoterápia azonnali műtét utáni megkezdése, mivel a szervezet daganatterhelésének ebben az időben a legalacsonyabbnak kell lennie, és a daganat növekedésének a leggyorsabbnak kell lennie. Így a műtét után azonnal alkalmazott kemoterápia lenne a leghatékonyabb, feltéve, hogy a sebgyógyulás megfelelő. (Nicastri et al, 2008)

A pemetrexed, egy többcélú folsav antimetabolit, egyértelmű aktivitást mutat a nem-kissejtes tüdőrákban. Egy korábban kezelt, előrehaladott, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél végzett III. fázisú vizsgálatban az egy hatóanyagú pemetrexed hatékonysága a teljes túlélés alapján a docetaxeléhez hasonló volt. (Hanna és mtsai, 2004) Az oxaliplatin és a pemetrexed kombinációja különösen érdekes volt, mert mind jó hatékonyságot, mind tolerálható mellékhatásprofilt mutatott. Az oxaliplatin egy diaminociklohexán tartalmú platinavegyület, amely DNS-adduktok képzésével gátolja a DNS-replikációt és transzkripciót. Hatásmechanizmusa hasonló a klasszikus platina gyógyszerekéhez, de a molekuláris farmakológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy az oxaliplatin a platinavegyületek külön családját képviseli. Citotoxicitási profilja eltér a ciszplatintól, és ambuláns körülmények között, hidratációs terápia nélkül is biztonságosan adható. (Raymond és mtsai, 1998) Ezenkívül úgy tűnik, hogy az oxaliplatin szinergikus kölcsönhatásba lép a pemetrexeddel. (Raymond és mtsai, 2002) Az I. fázisú vizsgálatok a pemetrexed és az oxaliplatin kombinációját értékelték szolid daganatos betegeknél, és kimutatták, hogy a kezelési rend hatékony és jól tolerálható. (Misset és mtsai, 2004) Az oxaliplatin és a pemetrexed kombinációját a karboplatinnal és a pemetrexeddel hasonlították össze, mint az előrehaladott NSCLC első vonalbeli terápiáját egy randomizált II. fázisú vizsgálatban. A válaszadási arány 27, illetve 33% volt, és statisztikailag nem tért el egymástól. Az oxaliplatin/pemetrexed kar toxicitása azonban meglehetősen alacsony volt, ez a dupla könnyen szállítható és jól tolerálható. Ezenkívül csak a 3/4-es fokozatú neutropenia 7,3%-os arányát eredményezi, a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága pedig 2,4%. A dóziscsökkentés csak 2,6%-os ciklusokban történik. A betegek a tervezett heti átlagos pemetrexed és oxaliplatin adagok 95,3%-át, illetve 100%-át kapták. (Scagliotti et al, 2005)

Ezért ésszerűnek tűnik egy kevésbé toxikus kezelési mód tesztelése a daganat teljes (R0) reszekciója után is a korai stádiumban, ahol a csökkent toxicitás javíthatja a gyógyszeradagolás megvalósíthatóságát, a megfelelőséget és a kezelés kényelmét a beteg számára, és így talán javíthatja a túlélést. . Ennek a II. fázisú vizsgálatnak a fő célja annak a klinikai megvalósíthatóságának értékelése – a dóziskorlátozó toxicitás, a kezelés idő előtti megszakítása vagy halála nélkül – a pemetrexed adjuváns kemoterápia, majd a pemetrexed/oxaliplatin közvetlenül a VATS után történő alkalmazása olyan betegek esetében, akiknél teljesen reszekált. NSCLC.