Pemetrexed plus Oxaliplatine als adjuvante chemotherapie voor radicaal gereseceerde niet-kleincellige longkanker

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is wereldwijd verantwoordelijk voor het grootste aantal sterfgevallen door kanker per jaar. (Ferlay et al, 2007) Hiervan zijn ongeveer 30% patiënten in een vroeg stadium (stadium I en II). Voor deze groep patiënten is radicale chirurgie met mediastinale lymfeklierdissectie de steunpilaar van de therapie geweest met een redelijke curatieve optie. De overlevingspercentages na 5 jaar voor patiënten met een pathologisch geënsceneerde IA-IIB-ziekte variëren echter van 67% tot 39%. (Mountain et al, 1997) Na een operatie is recidief op afstand de meest voorkomende vorm van terugval en uiteindelijke doodsoorzaak. Ervan uitgaande dat deze recidieven te wijten zijn aan occulte micrometastasen op het moment van de operatie, zijn er onderzoeken uitgevoerd met adjuvante systemische therapie in een poging het risico op recidief te verminderen en de overleving te verbeteren.

In sommige van de recent gepubliceerde onderzoeken kon geen duidelijk voordeel van adjuvante chemotherapie bij NSCLC in een vroeg stadium worden bereikt. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) In schril contrast met deze onderzoeken onthulden drie recente, grote gerandomiseerde onderzoeken bij NSCLC-patiënten in een vroeg stadium met moderne, op platine gebaseerde chemotherapieregimes met twee geneesmiddelen een significant voordeel voor algehele of terugvalvrije overleving voor chemotherapeutisch behandelde patiënten. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) De meerderheid van de patiënten in de adjuvante behandelingssetting kreeg een combinatie van cisplatine en vinorelbine. Een gepoolde analyse van vijf grote gerandomiseerde onderzoeken toonde aan dat adjuvante chemotherapie op basis van cisplatine de overleving significant verbetert bij patiënten met NSCLC (algemene HR van overlijden 0,89, P=0,005), wat overeenkomt met een 5-jaars absoluut voordeel van 5,4% van chemotherapie. (Pignon et al, 2008) Toxiciteit en ontoereikende dosisafgifte zijn echter kritieke problemen geweest in alle tot nu toe uitgevoerde onderzoeken. Graad 3/4 toxiciteiten worden waargenomen tot 73% met percentages van neutropenische koorts tot 7%. Tot 77% van de patiënten had ten minste één dosisverlaging of -weglating en 55% had één dosisuitstel of meer nodig, de meeste gerelateerd aan neutropenie. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Er zijn weinig gegevens in de literatuur over hoe snel een patiënt na de operatie met adjuvante chemotherapie begint, hoewel de meeste onderzoeken lijken te beginnen na een postoperatief interval van 4-6 weken. Een recent onderzoek meldde dat 26 patiënten die een thoracoscopische (video-geassisteerde thoracale chirurgie, VATS) lobectomie ondergingen en chemotherapie kregen, 73% een volledige kuur volgens schema voltooiden en 85% alle geplande cycli ontvingen. (Nicastri et al, 2008) In een andere studie werd volledige resectie uitgevoerd door thoracotomie bij 43 patiënten en door thoracoscopie bij 57 patiënten, in vergelijking met thoracotomie hadden patiënten die thoracoscopische lobectomie ondergingen significant minder vertraging (18% versus 58%, P <0,001) en verlaagde (26% versus 49%, P = 0,02) doses chemotherapie. Een hoger percentage van de patiënten die een thoracoscopische resectie ondergingen, ontving 75% of meer van hun geplande adjuvante regime zonder uitgestelde of verlaagde doses (61% versus 40%, P = 0,03). Er waren geen significante verschillen in tijd tot aanvang van chemotherapie of toxiciteit. (Peterson et al, 2007) Ter vergelijking: de Cancer and Leukemia Group B-studie 9633 meldde dat 57% van de patiënten volledige dosis chemotherapie kreeg (Strauss et al, 2008) en de Intergroup JBR.10-studie rapporteerde dat 55% van de patiënten minimaal 1 dosisvertraging. (Winton et al, 2005) Ongeveer 34% van de patiënten in de chemotherapieafdeling van de Adjuvant Lung Project Italy-reeks ontving alle geplande doses zonder aanpassing of vertraging; 69% voltooide hun behandelingen met of zonder aanpassingen of vertraging. (Scagliotti et al, 2003) Het is denkbaar dat patiënten die VATS ondergaan sneller herstellen en in het algemeen meer kracht hebben om chemotherapie te verdragen. Er zijn theoretische overlevingsvoordelen voor het starten van chemotherapie direct na de operatie, omdat de tumorbelasting van het lichaam op dit moment het laagst zou moeten zijn en de tumorgroei het snelst. Chemotherapie die onmiddellijk na de operatie wordt toegediend, zou dus het meest effectief zijn, ervan uitgaande dat de wondgenezing voldoende is. (Nicastri et al, 2008)

Pemetrexed, een multi-target folaat-antimetaboliet, vertoont duidelijke activiteit bij niet-kleincellige longkanker. In een fase III-studie voor patiënten met eerder behandelde gevorderde niet-kleincellige longkanker was de werkzaamheid van monotherapie pemetrexed, zoals bepaald door de algehele overleving, vergelijkbaar met die van docetaxel. (Hanna et al, 2004) De combinatie van oxaliplatine en pemetrexed is van bijzonder belang geweest omdat het zowel een goede werkzaamheid als een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel heeft aangetoond. Oxaliplatine is een diaminocyclohexaan-bevattende platinaverbinding die DNA-replicatie en -transcriptie remt door DNA-adducten te vormen. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van de klassieke platinageneesmiddelen, maar moleculaire farmacologische studies suggereren dat oxaliplatine een aparte familie van platinaverbindingen vertegenwoordigt. Het heeft een ander cytotoxiciteitsprofiel dan cisplatine en kan zonder hydratatietherapie veilig poliklinisch worden toegediend. (Raymond et al, 1998) Bovendien lijkt oxaliplatine synergistisch te interageren met pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Fase I-onderzoeken evalueerden pemetrexed plus oxaliplatine bij patiënten met solide tumoren en toonden aan dat het regime werkzaam was en goed werd verdragen. (Misset et al, 2004) De combinatie van oxaliplatine en pemetrexed werd vergeleken met carboplatine en pemetrexed als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde NSCLC in een gerandomiseerde fase II-studie. De responspercentages waren respectievelijk 27 en 33% en niet statistisch verschillend. De toxiciteit in de oxaliplatine/pemetrexed-arm was echter vrij laag, dit doublet kan gemakkelijk worden afgegeven en wordt goed verdragen. Bovendien resulteert het in een percentage van alleen graad 3/4 neutropenie van 7,3% en de incidentie van febriele neutropenie was 2,4%. Dosisverlagingen vinden alleen plaats in cycli van 2,6%. Patiënten kregen respectievelijk 95,3% en 100% van de geplande wekelijkse gemiddelde doses pemetrexed en oxaliplatine. (Scagliotti et al, 2005)

Daarom lijkt het redelijk om ook in vroege stadia na volledige (R0) resectie van de tumor een minder toxisch regime te testen, waar verminderde toxiciteit de haalbaarheid van medicijnafgifte, therapietrouw en het gemak van behandeling voor de patiënt zou kunnen verbeteren en dus misschien de overleving zou verbeteren. . Het belangrijkste doel van deze fase II-studie is het evalueren van de klinische haalbaarheid - in termen van patiënten zonder dosisbeperkende toxiciteit of voortijdige stopzetting van de behandeling of overlijden - van het toedienen van adjuvante chemotherapie van pemetrexed gevolgd door pemetrexed/oxaliplatine onmiddellijk na VATS bij patiënten met volledig gereseceerde NSCLC.