Pemetrexed Plus Oxaliplatina jako adjuvantní chemoterapie u radikálně resekovaného nemalobuněčného karcinomu plic

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představuje celosvětově největší počet úmrtí na rakovinu ročně. (Ferlay et al, 2007) Z toho je asi 30 % pacientů v raném stádiu (stadium I a II). U této skupiny pacientů byla základem terapie s rozumnou léčebnou možností radikální operace s disekcí lymfatických uzlin mediastina. Míra pětiletého přežití u pacientů s patologicky stadiem onemocnění IA-IIB se však pohybuje od 67 % do 39 %. (Mountain et al, 1997) Po operaci je vzdálená recidiva nejčastější formou relapsu a konečnou příčinou smrti. Za předpokladu, že tyto recidivy jsou způsobeny okultními mikrometastázami v době operace, byly provedeny studie adjuvantní systémové terapie ve snaze snížit riziko recidivy a zlepšit přežití.

V některých nedávno publikovaných studiích nebylo možné dosáhnout jasného přínosu adjuvantní chemoterapie v časném stadiu NSCLC. (Tada a kol., 2004; Scagliott a kol., 2003; Waller a kol., 2004) Ve výrazném kontrastu s těmito studiemi odhalily tři nedávné velké randomizované studie u pacientů s časným stadiem NSCLC s moderními režimy chemoterapie se dvěma léky na bázi platiny významnou výhodu pro celkové přežití nebo přežití bez relapsu u chemoterapeuticky léčených pacientů. (Arriagada a kol., 2004; Winton a kol., 2005; Douillard a kol., 2006) Většina pacientů v adjuvantní léčbě dostávala kombinaci cisplatiny a vinorelbinu. Souhrnná analýza pěti velkých randomizovaných studií prokázala, že adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny významně zlepšuje přežití u pacientů s NSCLC (celková HR úmrtí 0,89, P=0,005), což odpovídá 5letému absolutnímu prospěchu z chemoterapie 5,4 %. (Pignon et al, 2008) Ve ​​všech dosud provedených studiích však byly kritickými problémy toxicita a nedostatečná dávka. Toxicita 3/4 stupně je pozorována až do 73 % s mírou neutropenické horečky až do 7 %. Až 77 % pacientů mělo alespoň jedno snížení nebo vynechání dávky a 55 % vyžadovalo jedno nebo více odložení dávky, většinou související s neutropenií. (Pisters a kol., 2005; Winton a kol., 2005)

V literatuře je málo údajů o tom, jak brzy po operaci pacient zahájí adjuvantní chemoterapii, ačkoli se zdá, že většina studií začíná po 4–6 týdnech po operaci. Nedávná studie uvedla, že 26 pacientů, kteří podstoupili torakoskopickou (video-asistovaná hrudní chirurgie, VATS) lobektomii, dostávali chemoterapii, 73 % dokončilo celý cyklus podle plánu a 85 % absolvovalo všechny zamýšlené cykly. (Nicastri et al, 2008) V jiné studii byla kompletní resekce provedena torakotomií u 43 pacientů a torakoskopií u 57 pacientů, ve srovnání s torakotomií měli pacienti podstupující torakoskopickou lobektomii významně méně opožděných (18 % versus 58 %, P < 0,001) a snížené (26 % oproti 49 %, P = 0,02) dávky chemoterapie. Vyšší procento pacientů podstupujících torakoskopickou resekci dostalo 75 % nebo více z plánovaného adjuvantního režimu bez opožděných nebo snížených dávek (61 % oproti 40 %, P = 0,03). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v době do zahájení chemoterapie nebo toxicity. (Peterson et al, 2007) Pro srovnání, studie Cancer and Leukemia Group B 9633 uvedla, že 57 % pacientů dostalo plnou dávku chemoterapie (Strauss et al, 2008) a studie Intergroup JBR.10 uvedla, že 55 % pacientů mělo zpoždění alespoň 1 dávky. (Winton et al, 2005) Přibližně 34 % pacientů v křídle chemoterapie série Adjuvant Lung Project Italy dostalo všechny plánované dávky bez úpravy nebo zpoždění; 69 % dokončilo svou léčbu s úpravami nebo zpožděním nebo bez nich. (Scagliotti et al, 2003) Je možné, že pacienti, kteří podstoupí VATS, mohou mít rychlejší zotavení a obecně větší sílu tolerovat chemoterapii. Zahájení chemoterapie bezprostředně po operaci má teoretické výhody pro přežití, protože v této době by nádorová zátěž těla měla být nejnižší a růst nádoru nejrychlejší. Nejúčinnější by tedy byla chemoterapie podaná bezprostředně po operaci, za předpokladu, že hojení ran je dostatečné. (Nicastri et al, 2008)

Pemetrexed, vícecílový folátový antimetabolit, vykazuje jasnou aktivitu u nemalobuněčného karcinomu plic. Ve studii fáze III u pacientů s dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byla účinnost pemetrexedu v monoterapii, stanovená na základě celkového přežití, podobná účinnosti docetaxelu. (Hanna et al, 2004) Kombinace oxaliplatiny a pemetrexedu byla zvláště zajímavá, protože prokázala jak dobrou účinnost, tak tolerovatelný profil vedlejších účinků. Oxaliplatina je sloučenina platiny obsahující diaminocyklohexan, která inhibuje replikaci a transkripci DNA tvorbou aduktů DNA. Její mechanismus účinku je podobný jako u klasických platinových léků, ale studie molekulární farmakologie naznačují, že oxaliplatina představuje odlišnou rodinu platinových sloučenin. Má odlišný profil cytotoxicity než cisplatina a může být bezpečně podáván ambulantně bez hydratační terapie. (Raymond et al, 1998) Navíc se zdá, že oxaliplatina interaguje synergicky s pemetrexedem. (Raymond et al, 2002) Studie fáze I hodnotily pemetrexed plus oxaliplatinu u pacientů se solidními nádory a ukázaly, že režim je účinný a dobře tolerovaný. (Misset et al, 2004) Kombinace oxaliplatiny a pemetrexedu byla srovnávána s karboplatinou a pemetrexedem jako léčba první volby u pokročilého NSCLC v randomizované studii fáze II. Míra odpovědí byla 27 a 33 % a statisticky se nelišila. Toxicita v rameni oxaliplatina/pemetrexed však byla poměrně nízká, tento dublet lze snadno dodat a je dobře snášen. Kromě toho má za následek 7,3% míru neutropenie stupně 3/4 a výskyt febrilní neutropenie byl 2,4%. Ke snížení dávky dochází pouze u 2,6 % cyklů. Pacienti dostávali 95,3 % a 100 % plánovaných týdenních průměrných dávek pemetrexedu a oxaliplatiny. (Scagliotti et al, 2005)

Proto se zdá rozumné testovat méně toxický režim také v časných stádiích po kompletní (R0) resekci nádoru, kde by snížená toxicita mohla zlepšit proveditelnost podávání léku, komplianci a pohodlí léčby pro pacienta, a tím možná zlepšit přežití . Hlavním účelem této studie fáze II je zhodnotit klinickou proveditelnost – pokud jde o pacienty bez toxicit omezujících dávku nebo předčasného vysazení léčby nebo úmrtí – podávání adjuvantní chemoterapie pemetrexedem následované pemetrexedem/oxaliplatinou bezprostředně po VATS u pacientů s kompletně resekovanou NSCLC.