Pemetrexede mais oxaliplatina como quimioterapia adjuvante para câncer de pulmão de células não pequenas radicalmente ressecado

O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável pelo maior número de mortes por câncer anualmente, em todo o mundo. (Ferlay et al, 2007) Destes, cerca de 30% são pacientes em estágio inicial (estágio I e II). Para este grupo de pacientes, a cirurgia radical com dissecção dos linfonodos mediastinais tem sido a base da terapia com uma opção curativa razoável. No entanto, as taxas de sobrevida em 5 anos para pacientes com doença IA-IIB em estágio patológico variam de 67% a 39%. (Mountain et al, 1997) Após a cirurgia, a recorrência à distância é a forma mais comum de recaída e eventual causa de morte. Partindo do pressuposto de que essas recorrências são devidas a micrometástases ocultas no momento da cirurgia, estudos com terapia sistêmica adjuvante têm sido realizados na tentativa de reduzir o risco de recorrência e melhorar a sobrevida.

Em alguns dos ensaios publicados recentemente, não foi possível obter um benefício claro da quimioterapia adjuvante no estágio inicial do NSCLC. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) Em contraste marcante com esses estudos, três grandes estudos randomizados recentes em pacientes com NSCLC em estágio inicial com esquemas modernos de quimioterapia com duas drogas à base de platina revelaram uma vantagem significativa para a sobrevida global ou livre de recaída para pacientes tratados quimioterápicos. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) A maioria dos pacientes no cenário de tratamento adjuvante recebeu uma combinação de cisplatina e vinorelbina. Uma análise agrupada de cinco grandes estudos randomizados demonstrou que a quimioterapia adjuvante baseada em cisplatina melhora significativamente a sobrevida em pacientes com NSCLC (HR geral de morte 0,89, P = 0,005), correspondendo a um benefício absoluto de 5,4% da quimioterapia em 5 anos. (Pignon et al, 2008) No entanto, a toxicidade e a administração inadequada de doses foram questões críticas em todos os ensaios realizados até agora. Toxicidades de grau 3/4 são observadas em até 73% com taxas de febre neutropênica em até 7%. Até 77% dos pacientes tiveram pelo menos uma redução ou omissão de dose e 55% necessitaram de um atraso na dose ou mais, a maioria relacionada à neutropenia. (Pisters e outros, 2005; Winton e outros, 2005)

Existem poucos dados na literatura sobre quanto tempo após a cirurgia um paciente inicia a quimioterapia adjuvante, embora a maioria dos estudos pareça começar após um intervalo pós-operatório de 4-6 semanas. Um estudo recente relatou que 26 pacientes submetidos a lobectomia toracoscópica (cirurgia torácica por vídeo, VATS), recebendo quimioterapia, 73% completaram um curso completo dentro do cronograma e 85% receberam todos os ciclos pretendidos. (Nicastri et al, 2008) Em outro estudo, a ressecção completa foi realizada por toracotomia em 43 pacientes e por toracoscopia em 57 pacientes, em comparação com a toracotomia, os pacientes submetidos à lobectomia toracoscópica tiveram significativamente menos atrasos (18% versus 58%, P <0,001) e reduziu (26% versus 49%, P = 0,02) doses de quimioterapia. Uma porcentagem maior de pacientes submetidos à ressecção toracoscópica recebeu 75% ou mais de seu regime adjuvante planejado sem doses atrasadas ou reduzidas (61% versus 40%, P = 0,03). Não houve diferenças significativas no tempo até o início da quimioterapia ou toxicidade. (Peterson et al, 2007) Em comparação, o estudo Cancer and Leukemia Group B 9633 relatou que 57% dos pacientes receberam quimioterapia de dose completa (Strauss et al, 2008) e o estudo Intergroup JBR.10 relatou que 55% dos pacientes tiveram atraso de pelo menos 1 dose. (Winton et al, 2005) Aproximadamente 34% dos pacientes na ala de quimioterapia da série Adjuvant Lung Project Italy receberam todas as doses programadas sem ajuste ou atraso; 69% concluíram seus tratamentos com ou sem ajustes ou atrasos. (Scagliotti et al, 2003) É concebível que os pacientes submetidos a VATS possam ter uma recuperação mais rápida e, em geral, mais força para tolerar a quimioterapia. Há benefícios teóricos de sobrevivência para iniciar a quimioterapia imediatamente após a cirurgia, porque a carga tumoral do corpo deve ser menor e o crescimento do tumor mais rápido neste momento. Assim, a quimioterapia administrada imediatamente após a cirurgia seria mais eficaz, desde que a cicatrização da ferida seja adequada. (Nicastri e outros, 2008)

Pemetrexede, um antimetabólito folato multialvo, mostra atividade clara no câncer de pulmão de células não pequenas. Em um estudo de fase III para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado previamente tratado, a eficácia do agente único pemetrexed, conforme determinado pela sobrevida global, foi semelhante à do docetaxel. (Hanna et al, 2004) A combinação de oxaliplatina e pemetrexede tem sido de particular interesse porque demonstrou boa eficácia e um perfil tolerável de efeitos colaterais. A oxaliplatina é um composto de platina contendo diaminociclohexano que inibe a replicação e a transcrição do DNA, formando adutos de DNA. Seu mecanismo de ação é semelhante ao das drogas clássicas de platina, mas estudos de farmacologia molecular sugerem que a oxaliplatina representa uma família distinta de compostos de platina. Tem um perfil de citotoxicidade diferente da cisplatina e pode ser administrado com segurança em ambiente ambulatorial sem terapia de hidratação. (Raymond et al, 1998) Além disso, a oxaliplatina parece interagir sinergicamente com o pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Estudos de Fase I avaliaram pemetrexede mais oxaliplatina em pacientes com tumores sólidos e mostraram que o regime era eficaz e bem tolerado. (Misset et al, 2004) A combinação de oxaliplatina e pemetrexede foi comparada com carboplatina e pemetrexede como terapia de primeira linha para NSCLC avançado em um estudo randomizado de fase II. As taxas de resposta foram 27 e 33%, respectivamente, e não estatisticamente diferentes. No entanto, a toxicidade no braço oxaliplatina/pemetrexede foi bastante baixa, este dupleto pode ser administrado facilmente e é bem tolerado. Além disso, resulta em uma taxa de 7,3% de neutropenia de grau 3/4 apenas e a incidência de neutropenia febril foi de 2,4%. As reduções de dose ocorrem apenas em ciclos de 2,6%. Os pacientes receberam 95,3% e 100% das doses médias semanais planejadas de pemetrexede e oxaliplatina, respectivamente. (Scagliotti e outros, 2005)

Portanto, parece razoável testar um regime menos tóxico também nos estágios iniciais após a ressecção completa (R0) do tumor, onde toxicidades reduzidas podem melhorar a viabilidade da administração do medicamento, a adesão e a conveniência do tratamento para o paciente e, portanto, talvez melhorar a sobrevida . O principal objetivo deste estudo de fase II é avaliar a viabilidade clínica - em termos de pacientes sem toxicidade limitante da dose ou retirada prematura do tratamento ou morte - da administração de quimioterapia adjuvante de pemetrexede seguida de pemetrexede/oxaliplatina imediatamente após a VATS em pacientes com lesões completamente ressecadas NSCLC.