Pemetrexed Plus Oxaliplatin som adjuverende kemoterapi til radikal resekeret ikke-småcellet lungekræft

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for det største antal kræftdødsfald årligt på verdensplan. (Ferlay et al, 2007) Af disse er omkring 30 % patienter i tidligt stadie (stadie I og II). For denne gruppe patienter har radikal kirurgi med mediastinal lymfeknudedissektion været grundpillen i terapien med en rimelig helbredende mulighed. Imidlertid varierer 5-års overlevelsesrater for patienter med patologisk iscenesat IA-IIB sygdom fra 67 % til 39 %. (Mountain et al, 1997) Efter operation er fjernt tilbagefald den mest almindelige form for tilbagefald og eventuel dødsårsag. Forudsat at disse tilbagefald skyldes okkulte mikrometastaser på operationstidspunktet, er der udført forsøg med adjuverende systemisk terapi i et forsøg på at reducere risikoen for tilbagefald og forbedre overlevelsen.

I nogle af de nyligt offentliggjorte forsøg kunne en klar fordel ved adjuverende kemoterapi i tidligt stadium af NSCLC ikke opnås. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) I markant kontrast til disse undersøgelser afslørede tre nyere, store randomiserede undersøgelser på tidligt stadie NSCLC-patienter med moderne platin-baserede kemoterapi-regimer med to lægemidler en signifikant fordel for generel eller tilbagefaldsfri overlevelse for kemoterapeutisk behandlede patienter. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) Størstedelen af ​​patienterne i den adjuverende behandling fik en kombination af cisplatin og vinorelbin. En samlet analyse af fem store randomiserede undersøgelser viste, at adjuverende cisplatin-baseret kemoterapi signifikant forbedrer overlevelsen hos patienter med NSCLC (samlet HR of death 0,89, P=0,005), svarende til en 5-årig absolut fordel på 5,4 % fra kemoterapi. (Pignon et al, 2008) Dog har toksicitet og utilstrækkelig dosistilførsel været kritiske problemer i alle forsøg udført indtil nu. Grad 3/4 toksicitet observeres op til 73 % med rater af neutropen feber på op til 7 %. Op til 77 % af patienterne havde mindst én dosisreduktion eller udeladelse, og 55 % krævede én dosisforsinkelse eller mere, de fleste relateret til neutropeni. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Der er få data i litteraturen om, hvor hurtigt efter operationen en patient påbegynder adjuverende kemoterapi, selvom de fleste forsøg ser ud til at starte efter et post-kirurgisk interval på 4-6 uger. En nylig undersøgelse rapporterede, at 26 patienter, som gennemgik thoraxoperation (videoassisteret thoraxkirurgi, VATS) lobektomi, modtog kemoterapi, 73 % gennemførte et fuldt forløb efter planen, og 85 % modtog alle tilsigtede cyklusser. (Nicastri et al, 2008) I et andet studie blev fuldstændig resektion udført ved torakotomi hos 43 patienter og ved torakoskopi hos 57 patienter, sammenlignet med torakotomi, patienter, der gennemgår torakoskopisk lobektomi, var signifikant færre forsinket (18 % versus 58 %, P < 0,001) og reducerede (26 % versus 49 %, P = 0,02) kemoterapidoser. En højere procentdel af patienter, der gennemgår thorakoskopisk resektion, fik 75 % eller mere af deres planlagte adjuverende regime uden forsinkede eller reducerede doser (61 % versus 40 %, P = 0,03). Der var ingen signifikante forskelle i tid til påbegyndelse af kemoterapi eller toksicitet. (Peterson et al, 2007) Til sammenligning rapporterede Cancer and Leukæmi gruppe B-forsøget 9633, at 57 % af patienterne modtog fulddosis kemoterapi (Strauss et al., 2008) og Intergroup JBR.10-studiet rapporterede, at 55 % af patienterne havde mindst 1 dosisforsinkelse. (Winton et al, 2005) Ca. 34 % af patienterne i kemoterapi-fløjen i Adjuvant Lung Project Italy-serien modtog alle planlagte doser uden justering eller forsinkelse; 69 % afsluttede deres behandlinger med eller uden justeringer eller forsinkelse.(Scagliotti et al, 2003) Det er tænkeligt, at patienter, der gennemgår VATS, kan få en hurtigere bedring og generelt mere styrke til at tåle kemoterapi. Der er teoretiske overlevelsesfordele ved at starte kemoterapi umiddelbart efter operationen, fordi kroppens tumorbyrde burde være lavest og tumorvæksten hurtigst på dette tidspunkt. Således vil kemoterapi administreret umiddelbart efter operationen være mest effektiv, forudsat at sårheling er tilstrækkelig. (Nicastri et al, 2008)

Pemetrexed, en multi-target folat-antimetabolit, viser tydelig aktivitet i ikke-småcellet lungekræft. I et fase III-studie for patienter med tidligere behandlet fremskreden ikke-småcellet lungecancer svarede effekten af ​​enkeltstof-pemetrexed, bestemt ud fra den samlede overlevelse, til virkningen af ​​docetaxel. (Hanna et al, 2004) Kombinationen af ​​oxaliplatin og pemetrexed har været af særlig interesse, fordi den har vist både god effekt og en tolerabel bivirkningsprofil. Oxaliplatin er en diaminocyclohexanholdig platinforbindelse, der hæmmer DNA-replikation og transkription ved at danne DNA-addukter. Dets virkningsmekanisme ligner den for de klassiske platinlægemidler, men molekylære farmakologiske undersøgelser tyder på, at oxaliplatin repræsenterer en særskilt familie af platinforbindelser. Det har en anden cytotoksicitetsprofil end cisplatin og kan sikkert gives ambulant uden hydreringsbehandling. (Raymond et al, 1998) Desuden ser det ud til, at oxaliplatin interagerer synergistisk med pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Fase I undersøgelser evaluerede pemetrexed plus oxaliplatin hos patienter med solide tumorer og viste, at kuren var effektiv og godt tolereret. (Misset et al, 2004) Kombinationen af ​​oxaliplatin og pemetrexed blev sammenlignet med carboplatin og pemetrexed som førstelinjebehandling for avanceret NSCLC i et randomiseret fase II-studie. Responsraterne var henholdsvis 27 og 33 % og ikke statistisk forskellige. Dog var toksiciteten i oxaliplatin/pemetrexed-armen ret lav, denne dublet kan nemt afgives og tolereres godt. Desuden resulterer det kun i en 7,3 % grad af grad 3/4 neutropeni, og forekomsten af ​​febril neutropeni var 2,4 %. Dosisreduktioner forekommer kun i 2,6 % cyklusser. Patienterne modtog 95,3 % og 100 % af de planlagte ugentlige gennemsnitsdoser af henholdsvis pemetrexed og oxaliplatin. (Scagliotti et al, 2005)

Derfor forekommer det rimeligt at teste et mindre toksisk regime også i tidlige stadier efter fuldstændig (R0) resektion af tumoren, hvor reducerede toksiciteter kan forbedre gennemførligheden af ​​lægemiddellevering, compliance og bekvemmeligheden af ​​behandlingen for patienten og dermed måske forbedre overlevelsen . Hovedformålet med dette fase II-forsøg er at evaluere den kliniske gennemførlighed - med hensyn til patienter uden dosisbegrænsende toksiciteter eller for tidlig behandlingsophør eller død - af administration af adjuverende kemoterapi af pemetrexed efterfulgt af pemetrexed/oxaliplatin umiddelbart efter VATS hos patienter med fuldstændig resekeret NSCLC.